I linfociti T citotossici sono tra le cellule più potenti del sistema immunitario ma falliscono nell’immunosorveglianza dei tumori. Negli ultimi decenni si è cercato di superare questo problema indirizzandoli sul tumore in modo indipendente dalla specificità del TCR. Tra i diversi approcci, uno dei più promettenti è l’uso di anticorpi bispecifici (BsAbs) che, riconoscendo contemporaneamente un antigene sulle cellule tumorali e un recettore di attivazione sulla superficie delle cellule effettrici, offre la possibilità di ridirezionare l’attività citotossica dell’effettore su un bersaglio specifico. I BsAbs sono reagenti che combinano la specificità di due anticorpi in una singola molecola e possono essere ottenuti con il semplice legame chimico di due anticorpi, con tecnologia di ibridomi ibridi o con tecnologia di DNA ricombinante. Attualmente, sono state descritti almeno 40 modi diversi per generare BsAbs. Le principali caratteristiche che li distinguono sono: il numero e la combinazione di domini variabili, la presenza o meno della porzione Fc, la lunghezza e la flessibilità del linker che influisce sulla distanza tra domini e sull’orientamento di domini variabili.
Tra questi in fase di sperimentazione preclinica e clinica troviamo: Tandem ScFv e ScFv Diabody. Due scFv diretti ai due target selezionati fusi in un unico polipeptide utilizzando combinazioni di linker di diversa lunghezza. In particolare i Bi-specific T-cell engagers (BiTEs), una variante del formato tandem ScFv, in cui il linker tra i due scFvs è molto breve hanno mostrato risultati promettenti in diversi studi clinici. Si pensa che il successo di queste molecole possa essere dovuto al meccanismo di azione secondo cui ci sia la formazione di una sinapsi immunocitolitica tra cellula tumorale e cellula immunitaria che permetterebbe l’attivazione dei linfociti T target-dipendente a concentrazioni picomolari di BiTE. Allo stato attuale, due BiTE sono in studi clinici di fase II e III: blinatumomab (anti- CD19 x anti- CD – 3), MT110 (anti – EpCAM x anti- CD3).
Dual Affinity Re-Targeting (DART): basati sullo schema diabody, in cui l’introduzione di un ponte disolfuro C-terminale fra i scFvs ha aumentato la stabilità e la produzione del costrutto.
Mariangela Figini, Alessandro Satta – Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori Milano
