La cronobiologia è la scienza che studia i ritmi temporali nei fenomeni biologici. L’organismo umano è sede di variazioni cicliche, per lo più circadiane, che interessano diversi sistemi tra cui anche quello respiratorio e cardiovascolare. Attacchi dispnoici e infarto miocardico si presentano con un’incidenza maggiore rispettivamenete intorno alle 4 e alle 8 del mattino, poiché tra le 2 e le 5 del mattino la capacità respiratoria è al minimo, mentre nelle prime ore del mattino (6-7) la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca iniziano a salire rapidamente. La cronoterapia consiste quindi in una terapia programmata tenendo conto delle variazioni temporali nelle manifestazioni della patologia, con l’obiettivo di favorire l’insorgenza di concentrazioni terapeutiche del farmaco al tempo opportuno, con conseguente miglioramento dell’efficacia e della tollerabilità del trattamento farmacologico.
Per rispondere a queste necessità sono stati sviluppati diversi sistemi a rilascio modificato con cinetiche modulabili e adattabili alle necessità. Le forme a rilascio prolungato possono essere utilizzate per raggiungere livelli di farmaco adeguati per una certa durata del tempo ma mancano di flessibilità in quanto una volta assunti determinano un rilascio continuo. Le forme a rilascio ritardato invece consentono il rilascio del farmaco dopo un tempo predeterminato coincidente con la variazione circadiana di una patologia ma non permettono di mantenere la concentrazione del farmaco per un lungo periodo.
Il sistema di rilascio sviluppato da Liu, Gong, Shi e collaboratori (AAPS PharmSciTech, vol.14, No 2, 2013, p. 861-869) combina due diversi meccanismi a rilascio modificato attraverso un sistema a unità multipla con l’obiettivo di ottenere un rilascio ritardato di 4 ore seguito da un rilascio prolungato di altre 4 ore per il trattamento dell’angina pectoris, scelta come patologia modello. Il farmaco modello utilizzato per lo studio è l’isosorbide mononitrato (5-ISMN) che è stato dissolto in una soluzione al 2% di idrossipropilmetilcellulosa (HMPC E5) e depositato su pellets di cellulolosa microcristallina (MCC). I pellets sono stati poi rivestiti in letto fluido con una soluzione acquosa al 10% di Eudragit NE30D fino a incrementi in peso dell’8%, del 13% e del 18%. Il tipo di Eudragit è stato scelto per la flessibilità che lo rende adatto alla filmatura di pellets destinati a essere compressi, e con proprietà tali da permettere un rilascio prolungato dell’attivo. Il test di dissoluzione dei pellets dimostra che in quelli rivestiti con l’incremento in peso dell’8% si ha un rilascio iniziale più veloce e più del 90% del farmaco è rilasciato in 150 minuti, mentre quelli rivestiti con la quantità maggiore rilasciano il 90% dell’attivo dopo 300 minuti. Il profilo di dissoluzione ideale è risultato quello ottenuto dai pellets rivestiti con un incremento in peso del 13% di EudragitNE30D poiché il 90% del 5-ISMN è rilasciato in 240 minuti.
I pellets a rilascio prolungato sono stati poi compressi con l’aggiunta di una miscela di eccipienti “cuscinetto” (40% Cellulosa microcristallina PH200 – 40% Cellulosa microcristallina KG802 – 20% amido pregelatinizzato PC-10) capace di evitare la loro rottura assorbendo in gran parte lo stress meccanico indotto dalle pressione applicata durante il processo. Compresse da 500 mg sono state prodotte con una comprimitrice a singolo punzone partendo da una miscela costituita da 39,8% di pellets, 59,7% di miscela ‘cuscinetto’ e 0,5% di magnesio stearato come lubrificante. Quantità inferiori di agenti “cuscinetto” determinano una rottura dei pellets durante la compressione con perdita dell’integrità del film di Eudragit con conseguente rapido rilascio dell’attivo.
Un disegno fattoriale a tre variabili è stato utilizzato per scegliere la formulazione di rivestimento ideale valutando il tempo di disgregazione, con l’obiettivo fissato in 4 ore, e variando gli incrementi in peso di 3 strati di rivestimento: uno strato interno isolante di Opadry II, che rende la compressa più resistente durante la filmatura in bassina, uno strato di HPMC E5, polimero gelificante, e uno strato esterno di etilcellulosa (Surelease), polimero semipermeabile, responsabili del rilascio ritardato. Il risultato dello studio indica che la formulazione ottimale è quella caratterizzata da incrementi del 2,5% di Opadry II, del 12,5% di HPMC E5 e del 6,5% di Surelease. Questa formulazione permette infatti di avere un ritardo nel rilascio di 240 minuti seguita da un rilascio prolungato di altre 4 ore allineandosi perfettamente all’esigenza del ritmo circadiano dell’angina pectoris che necessita che il farmaco venga rilasciato nelle prime ore del mattino.
