Sviluppare una formulazione pediatrica

“I bambini non sono piccoli adulti”, recita la campagna del Ministero della Salute sui medicinali pediatrici: la nuova normativa europea in materia di formulazioni pediatriche obbliga le aziende farmaceutiche sviluppare  prodotti mirati e sperimentazioni dedicate per l’età pediatrica, che devono essere descritte nel dettaglio all’interno del Piano d’indagine pediatrica (PIP). Il dossier pediatrico va presentato al Comitato pediatrico (PDCO) dell’EMA ogni qual volta l’azienda richieda l’autorizzazione all’immissione in commercio per un nuovo farmaco per l’età adulta, o l’autorizzazione per nuove indicazioni o per una nuova forma farmaceutica di farmaci già noti.

Forma farmaceutica e dosaggio dei medicinali pediatrici devono tenere conto delle caratteristiche peculiari delle diverse fasce di età, dal nato pre-termine all’adolescente, per garantire sempre l’utilizzo del medicinale con il profilo di efficacia e sicurezza più idoneo.

Il senso del gusto

Il senso del gusto nei bambini, specie quelli in più tenera età, è molto diverso da quello degli adulti e uno degli aspetti più importanti nello sviluppo di una formulazione pediatrica è la valutazione dei parametri formulativi ad esso correlati, quali la palatabilità, il cosiddetto mouthfeel, l’apparenza del prodotto in bocca, il volume che occupa, l’interazione chimica con i recettori della lingua, l’impatto del sapore e dell’odore del principio attivo e il sapore della forma farmaceutica. «La psicobiologia ci dice che l’informazione chimica viene rielaborata anche in funzione delle abitudini alimentari, dell’età, della malattia. I bambini, ad esempio, sembrano essere più sensibili al sapore amaro rispetto agli adulti, e presentano anche un maggiore gradimento del sapore dolce», spiega Paolo Gatti, Research Fellow di Adare Pharmaceuticals.

Le formulazioni per l’età adulta vengono testate da appositi panel test di gradimento del sapore, che è impossibile condurre con i pazienti più giovani. Tra i metodi alternativi, quello della rana toro è uno dei più diffusi per dare indicazioni sull’efficacia del mascheramento del sapore (spesso amaro) del principio attivo. «Il topo, invece, ha spesso una reazione ai sapori sgradevoli diversa rispetto all’uomo, quindi è un modello più complicato da interpretare», sottolinea Gatti. La “lingua elettronica”, invece, utilizza biosensori che simulano le papille gustative, ma non è in grado di dire nulla sulla gradevolezza del sapore.

Mascherare il sapore

Il sapore della formulazione è spesso legato alla solubilità dell’attivo nel liquido salivare: un modo per mascherarlo è quindi quello di limitare la solubilità del farmaco nella saliva. Per raggiungere il risultato è necessario condurre test di dissoluzione e valutare il profilo di rilascio dell’attivo. «I problemi legati al sapore spesso non vengono presi in considerazione nel determinare il profilo di un lead candidate. Nel PIP vanno previsti studi ponte per raccogliere i dati mancanti», sottolinea ancora Gatti.

Le ultime tendenze per la messa a punto di forme farmaceutiche destinate all’età pediatrica prevedono kit di dosaggi pediatrici comprendenti fino a una trentina di aromi diversi, all’interno dei quali il singolo paziente può scegliere il sapore a lui più gradito. Altri parametri formulativi utilizzabili sono la viscosità del formulato o l’impiego di pro-farmaci meno solubili. «E’ un’estrema ratio in quanto bisogna avere ben presente che il pro-drug è a tutti gli effetti una new chemical entity, che richiede test addizionali», spiega Gatti. Più complesso è, invece, il ricorso alle ciclodestrine, che hanno un profilo regolatorio complesso. La microincapsulazione e altre tecniche di rivestimento delle compresse aiutano ad affrontare il problema dal punto di vista della superficie esposta del formulato.

La compliance alla terapia

Non basta che la formulazione sia gradevole al palato: il bambino non deve vivere con ansia il momento della somministrazione del medicinale, né l’adulto che vi provvede deve sperimentare eccessive difficoltà. Questi aspetti sono molto importanti per assicurare una buona aderenza allo schema terapeutico prescritto. «Il Reflection paper pubblicato dall’EMA riporta tutti i dati relativi all’accettabilità delle diverse forme farmaceutiche nelle diverse età . Fino ai due anni, ad esempio, le forme solide sono decisamente sconsigliate. Le forme liquide rappresentano una sorta di “santo graal”, in quanto permettono una grande flessibilità di dosaggio», spiega Giuseppe Colombo, responsabile della Pharmaceutical Technology di Italfarmaco. Il ricorso a forme farmaceutiche e dosaggi multipli è spesso una necessità sviluppativa per coprire l’intera popolazione pediatrica. Sul mercato esistono, ad esempio, esempi di packaging accoppiati contenitore/siringa per uso orale, che permettono di dosare il farmaco in modo corretto garantendo al contempo la sicurezza d’uso per l’adulto che maneggia il dispositivo. «Una modalità di somministrazione accettabile a partire dai 4-5 anni di età è rappresentata dalle mini-tablets. La via di somministrazione parenterale, invece, rimane fondamentale per i nati pre-termine, per i neonati e per i pazienti affetti da patologie molto gravi», sottolinea Giuseppe Colombo.

Lo sviluppo clinico

Il Piano d’indagine pediatrica permette di approfondire lo studio di farmaci già approvati per pazienti adulti. Diverso è il caso di indicazioni caratteristiche solo dei bambini. «Lo sviluppo clinico in età pediatrica del givinostat per il trattamento della malattia di Duchenne, ad esempio, è stato affrontato a partire dai dati disponibili sugli adulti e da quelli già raccolti per altre patologie in età pediatrica, e che fornivano un buon quadro della tollerabilità e della farmacocinetica del prodotto», racconta Paolo Bettica, direttore della ricerca clinica di Italfarmaco. I dati mancanti sono stati ottenuti su un modello di Duchenne nel topo.

Lo sviluppo pediatrico non consente, per ragioni etiche, studi di scalabilità della dose sui volontari sani per stabilire la massima dose tollerata. Il problema può essere affrontato tramite studi su piccole popolazioni di pazienti con somministrazioni che avvengono strettamente in contemporanea. «In questo modo, definendo fin dall’inizio con precisione gli stopping criteria alla cui comparsa si blocca la somministrazione del farmaco, si può giungere alla definizione della dose pediatrica ottimale», sottolinea Bettica.

Questi sono solo alcuni spunti sugli aspetti formulativi dei medicinali pediatrici. Vuoi saperne di più? Leggi l’articolo pubblicato sul numero di Aprile 2015 di NCF: clicca qui se sei abbonato o vai all’edicola digitale se non lo sei