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Richiesta di autorizzazione per emicizumab per l’emofilia A

M.B.

11 luglio 2017

Roche annuncia di aver avanzato richiesta di autorizzazione per emicizumab per l’emofilia A all’FDA e all’EMA. La richiesta di AIC è supportata dai risultati degli studi:

HAVEN 1 su adulti e adolescenti,
HAVEN 2 sui bambini fino ai 12 anni (dati ad interim).

La richiesta di autorizzazione per emicizumab per l’emofilia A all’FDA e all’EMA è supportata dai dati degli studi HAVEN 1 e 2

Lo studio HAVEN 1 ha evidenziato una riduzione del tasso di sanguinamento pari all’87% con emicizumab rispetto agli agenti bypassanti on-demand.
Tutti i 12 endpoint secondari dello studio HAVEN 1 sono stati raggiunti, compreso un confronto intra-paziente. Da questo è emerso che emicizumab ha ridotto il tasso di sanguinamenti del 79% rispetto alla precedente profilassi con agenti bypassanti.

I dati sono stati pubblicati sulla rivista The New England Journal of Medicine (NEJM) e presentati al 26° convegno dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

I dati di entrambi gli studi HAVEN 1 e HAVEN 2 sono stati sottomessi per approvazione all’Agenzia europea dei medicinali (EMA) e alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense.

A settembre del 2015, l’FDA ha accordato a emicizumab la designazione di terapia breakthrough per adulti e adolescenti affetti da emofilia A con inibitori.

Altri studi stanno valutando emicizumab in soggetti affetti da emofilia A con e senza inibitori, nonché regimi posologici con una minore frequenza di somministrazione.

«Accogliamo con entusiasmo i risultati di efficacia di emicizumab negli adulti con emofilia A ed inibitori e i risultati ad interim nei bambini con inibitori – ha affermato Maurizio de Cicco, presidente e amministratore delegato di Roche Italia. – Lo sviluppo di inibitori, che rendono meno efficace, o inefficace, la terapia sostitutiva con fattore VIII, rappresenta una delle principali sfide odierne nel trattamento dell’emofilia A, esponendo i pazienti a un alto rischio di sanguinamenti ripetuti, anche potenzialmente letali e che più frequentemente possono causare danno articolare a lungo termine. Come Roche, siamo particolarmente orgogliosi di poter fare la differenza nella vita delle persone che, insieme alle loro famiglie, affrontano quotidianamente con coraggio questa malattia cronica così invalidante».

Lo studio HAVEN 1

Lo studio HAVEN 1 è una sperimentazione volta a valutare la profilassi (preventiva) con emicizumab somministrato una volta a settimana per via sottocutanea in adulti e adolescenti affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII rispetto ai BPA on-demand (nessuna profilassi; solo uso episodico).

HAVEN 1 è uno studio di fase III randomizzato, multicentrico e in aperto. Ha incluso 109 pazienti (di età uguale o superiore a 12 anni) affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII precedentemente sottoposti a terapia on-demand o profilattica a base di BPA.

I pazienti precedentemente sottoposti a terapia on-demand con BPA sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento profilattico con emicizumab (Braccio A) o a nessuna profilassi (Braccio B). Ai pazienti precedentemente sottoposti a terapia profilattica con BPA è stato somministrato il trattamento profilattico con emicizumab (Braccio C). Ulteriori pazienti, trattati precedentemente con BPA (on-demand o in regime profilattico) sono stati inoltre arruolati in un braccio separato (Braccio D). Il protocollo di studio consentiva, in tutti i bracci, il trattamento on-demand con BPA in caso di sanguinamenti insorti in corso di terapia.

Endpoint dello studio HAVEN 1

L’endpoint primario dello studio è il numero di sanguinamenti trattati nel tempo mediante la profilassi con emicizumab (Braccio A) rispetto a nessuna profilassi (Braccio B).

Gli endpoint secondari comprendono:

il tasso complessivo di tutti i sanguinamenti,
il tasso di sanguinamenti articolari,
il tasso di sanguinamenti spontanei,
il tasso di sanguinamenti a carico delle articolazioni bersaglio,
la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL)/condizioni di salute,
il confronto intra-paziente del tasso di sanguinamenti riscontrati durante il precedente regime di profilassi con BPA (Braccio C) o in assenza di profilassi (Braccio A).

Lo studio ha inoltre valutato sicurezza e farmacocinetica.

L’endpoint primario ha evidenziato una riduzione clinicamente rilevante e statisticamente significativa dei sanguinamenti trattati pari all’87% (rischio relativo [RR] = 0,13, p < 0,0001) con la profilassi a base di emicizumab rispetto agli agenti bypassanti (BPA) on-demand (nessuna profilassi; solo uso episodico).

Tutti gli endpoint secondari sono stati raggiunti, compresa una riduzione statisticamente significativa dei sanguinamenti trattati pari al 79% (RR = 0,21, p = 0,0003) ottenuta da un’analisi intra-paziente, unica nel suo genere, volta a confrontare due regimi di profilassi (emicizumab e BPA) in un sottogruppo di pazienti.

Rispetto al trattamento on-demand con BPA, la riduzione del tasso di sanguinamenti con emicizumab si è rivelata uniforme in tutta la serie di endpoint secondari:

tutti i sanguinamenti (80%, RR=0,20, p<0,0001),
sanguinamenti spontanei trattati (92%, RR=0.08, p≤0.0001),
sanguinamenti alle articolazioni trattati (89%, RR=0,11, p=0,0050),
sanguinamenti trattati occorsi a carico delle articolazioni bersaglio (95%, RR=0,05, p=0,0002).

I risultati hanno altresì evidenziato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) valutata a 25 settimane, comprendente il punteggio relativo alla sfera della salute fisica e quello totale del questionario Haem-A-Qol, nonché il punteggio sulla scala analogica visiva e il punteggio totale di utilità del questionario EQ-5D-5L.

Ulteriori dati dello studio HAVEN 1

Ulteriori dati tratti dallo studio HAVEN 1 hanno evidenziato che dopo un tempo mediano di osservazione di 31 settimane un numero significativamente maggiore di pazienti ha sperimentato zero sanguinamenti con la profilassi di emicizumab, rispetto al trattamento on-demand con BPA. Tale risultato è stato osservato trasversalmente a tutte le misurazioni dei parametri di sanguinamento, che hanno compreso:

zero sanguinamenti trattati (62,9% dei pazienti in profilassi con emicizumab versus 5,6% in on-demand con BPA),
zero sanguinamenti spontanei trattati (68,6% versus 11,1%),
zero sanguinamenti articolari trattati (85,7% versus 50,0%),
zero sanguinamenti trattati a carico delle articolazioni bersaglio (94,3% versus 50,0%),
zero sanguinamenti complessivi, che comprendono tutti i sanguinamenti trattati e non trattati (37,1% versus 5,6%).

È stato inoltre osservato un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) valutata a 25 settimane mediante due strumenti validati (Haem-A-QoL e EQ-5D-5L).

Analisi intra-paziente sulla somministrazione di emicizumab successivamente alla profilassi con BPA (adulti)

In un altro braccio dello studio (Braccio C, n = 49) i pazienti che precedentemente erano in profilassi con BPA hanno ricevuto un trattamento di profilassi con emicizumab. Un sottogruppo di pazienti inclusi in questo braccio (n = 24) aveva precedentemente partecipato a uno studio non interventistico (NIS) che ha permesso di realizzare un’analisi intra-paziente unica nel suo genere, volta a confrontare i due regimi di profilassi.

Dall’analisi è emersa una riduzione dei sanguinamenti trattati pari al 79% (RR = 0,21, p = 0,0003) osservata nei pazienti a cui è stato somministrato emicizumab successivamente alla profilassi con BPA in corso durante lo studio NIS. I dati hanno anche evidenziato che il 70,8% dei pazienti di questo sottogruppo non ha manifestato sanguinamenti trattati durante la profilassi con emicizumab, mentre con la precedente profilassi a base di BPA, in corso durante lo studio NIS, soltanto il 12,5% di tali pazienti non aveva manifestato sanguinamenti.

«Da un punto di vista metodologico, lo studio HAVEN 1 rappresenta un’innovazione nel campo dell’emofilia perché, grazie al precedente studio osservazionale, ha consentito di effettuare il primo confronto intra-paziente rispetto alla precedente terapia a base di agenti bypassanti somministrati in profilassi – illustra Flora Peyvandi, professore ordinario di Medicina Interna presso l’Università degli Studi di Milano e Direttore del Centro Emofilia e Trombosi Angelo Bianchi Bonomi, Fondazione IRCCS Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano. – L’efficacia dimostrata nello studio in termini di diminuzione del numero di sanguinamenti, la via di somministrazione sottocutanea e la lunga emivita, hanno la potenzialità di rappresentare una vera svolta nella cura dell’emofilia, sia per quanto riguarda la gestione clinica della malattia sia per quanto riguarda l’impatto migliorativo nella qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie».

Eventi avversi nei pazienti trattati con emicizumab osservati durante lo studio HAVEN 1

Gli eventi avversi (AE) che si sono verificati in almeno il 5% dei pazienti trattati con emicizumab sono stati:

reazioni localizzate in corrispondenza della sede di iniezione,
mal di testa,
affaticamento,
infezione delle alte vie respiratorie,
dolore articolare (artralgia).

Come già segnalato in precedenza, si sono verificati degli eventi avversi seri: rispettivamente in due e tre pazienti, si sono manifestati eventi tromboembolici (TE) e microangiopatia trombotica (TMA) durante la profilassi con emicizumab. Tali eventi TMA e TE hanno un aspetto in comune: i pazienti erano in profilassi con emicizumab e hanno ricevuto oltre 100 u/kg/die di un BPA (complesso protrombinico attivato) mediamente per 24 o più ore prima dell’insorgenza dell’evento. Nessuno degli eventi TE ha necessitato di terapia anticoagulante e un paziente ha ripreso il trattamento con emicizumab. I casi di TMA verificatisi sono risultati transitori e un paziente ha ripreso la terapia con emicizumab.

Lo studio HAVEN 2

HAVEN 2 è uno studio di fase III multicentrico, in aperto e a braccio singolo volto a valutare l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica della somministrazione sottocutanea di emicizumab una volta a settimana.

L’analisi ad interim condotta dopo una mediana di 12 settimane di trattamento ha incluso 19 bambini di età inferiore a 12 anni affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII che necessitano di terapia con BPA.

Gli obiettivi dello studio consistono nel valutare il numero di sanguinamenti trattati nel tempo con la profilassi con emicizumab, nonché la sicurezza, la farmacocinetica, la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) e l’HRQoL riferita dai caregiver, con aspetti relativi al carico assistenziale. Lo studio arruolerà complessivamente 60 bambini per l’analisi finale, pianificata dopo 52 settimane di trattamento con emicizumab.

Risultati ad interim dello studio HAVEN 2

I risultati ad interim ottenuti dallo studio a braccio singolo HAVEN 2, condotto su bambini di età inferiore a 12 anni affetti da emofilia A con inibitori, che hanno ricevuto la profilassi con emicizumab, sono coerenti con i risultati positivi dello studio HAVEN 1.

Dopo un tempo mediano di osservazione di 12 settimane, dallo studio è emerso che soltanto uno dei 19 bambini cui è stato somministrato emicizumab ha riportato un sanguinamento trattato.

Non sono stati riferiti sanguinamenti a carico delle articolazioni né dei muscoli.

«Nell’emofilia A, la principale complicanza clinica è data dalla comparsa degli inibitori contro il fattore VIII in corso di trattamento con i concentrati del fattore carente. Il verificarsi di questa condizione comporta una serie di problematiche di difficile gestione, come i sanguinamenti, spesso più difficili da controllare con i farmaci bypassanti, e la necessità di dover ricorrere ai protocolli di immunotolleranza. Quest’ultimi implicano frequenti infusioni endovenose, che nei più piccoli possono richiedere anche l’applicazione di un catetere venoso centrale che peggiora notevolmente la loro qualità di vita. – commenta Giancarlo Castaman, direttore del Centro Malattie Emorragiche e della Coagulazione, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi di Firenze.

«I risultati ad interim dello studio pediatrico HAVEN 2 sono particolarmente incoraggianti e, se confermati, potrebbero preludere a una nuova possibilità terapeutica per questi piccoli pazienti. La somministrazione per via sottocutanea una volta alla settimana potrebbe inoltre rappresentare un cambiamento epocale nella gestione anche domiciliare di questa malattia del bambino con inibitore» – conclude Giancarlo Castaman.

Analisi intra-paziente sulla somministrazione di emicizumab successivamente alla profilassi con BPA (bambini)

Dal confronto intra-paziente (n = 8) effettuato in quei soggetti precedentemente arruolati nello studio non interventistico già citato (NIS) è stato osservato che tutti questi pazienti hanno avuto, dopo la terapia con emicizumab, una riduzione del 100% dei sanguinamenti trattati (il precedente tasso di sanguinamenti annualizzato [ABR] era compreso tra 0 e 34,24); tra questi erano inclusi sette bambini che avevano ricevuto una precedente terapia di profilassi con BPA e uno pretrattato con BPA on-demand.

I dati indicano inoltre che la stessa dose di emicizumab è appropriata sia per i bambini che per gli adulti e adolescenti, come dimostrato dai livelli ematici di emicizumab (farmacocinetica) rilevati in queste popolazioni di pazienti.

Eventi avversi nei pazienti trattati con emicizumab osservati durante lo studio HAVEN 2

Nello studio HAVEN 2 gli AE più comuni associati a emicizumab sono stati lievi reazioni in corrispondenza delle sede di iniezione e sintomi da raffreddore (rinofaringite). Non sono stati osservati né eventi TE né eventi TMA.

Emicizumab (ACE910)

Emicizumab è un anticorpo monoclonale bispecifico sperimentale ideato per unire i fattori IXa e X, che sono le proteine necessarie per attivare la naturale cascata della coagulazione e ripristinare il processo di coagulazione del sangue.

Può essere somministrato sotto forma di soluzione pronta all’uso da iniettare al di sotto della pelle (per via sottocutanea) una volta a settimana.

Emicizumab è studiato nell’ambito di studi registrativi di fase III condotti su soggetti di età uguale o superiore a 12 anni, con e senza inibitori del fattore VIII, e su bambini di età inferiore a 12 anni con inibitori del fattore VIII. Altre sperimentazioni stanno valutando regimi posologici con una minore frequenza di somministrazione. Il programma di sviluppo clinico sta valutando la sicurezza e l’efficacia di emicizumab, nonché la sua potenzialità di contribuire a superare le attuali sfide di natura clinica, quali la breve durata degli effetti dei trattamenti esistenti, lo sviluppo di inibitori del fattore VIII e la necessità di frequente accesso venoso. Emicizumab è stato ideato da Chugai Pharmaceutical ed è sviluppato congiuntamente da Chugai, Roche e Genentech.