L’orticaria cronica spontanea (CSU) si presenta con pomfi, prurito e gonfiore di alcune parti del corpo per un periodo superiore alle sei settimane e scompare per poi ripresentarsi improvvisamente e imprevedibilmente. Talvolta i segni sono deturpanti. Si tratta di una forma di orticaria della quale non si riconosce una causa allergica.

Si parla di orticaria cronica spontanea (CSU) quando i sintomi (pomfi e/o angioedema) si presentano per più di sei settimane
Si parla di orticaria cronica spontanea (CSU) quando i sintomi (pomfi e/o angioedema) si presentano per più di sei settimane

La diagnosi è spesso complicata. Il paziente si trova ad affrontare frequentemente un viaggio difficile e tortuoso prima di riuscire a trovare uno specialista in grado di inquadrare e gestire la malattia.

Queste tematiche sono state al centro di un evento promosso da Federasma e Allergie Onlus con il supporto non condizionato di Novartis.

«Le ricadute della malattia riguardano il rendimento scolastico, quello lavorativo, le relazioni sociali, il benessere psicologico – afferma Eustachio Nettis, professore responsabile degli Ambulatori del Centro di Riferimento Regionale per le Malattie Allergiche e Immunologiche del Policlinico di Bari, vice presidente nazionale della SIAAIC (Società Italiana di Allergologia, Asma e Immunologia Clinica). – I sintomi che condizionano di più questi pazienti sono il prurito, che causa un disagio fisico e sociale e interferisce con il sonno, e lo stato ansioso legato sia alla mancanza dell’individuazione di una causa a monte delle manifestazioni cutanee, sia all’imprevedibilità della malattia. Tutto ciò porta a una difficoltà nello svolgimento delle attività quotidiane, con uno scadimento della qualità della vita che è stato visto essere addirittura paragonabile a quello dei pazienti affetti da cardiopatia ischemica in attesa di by-pass coronarico».

La percezione che il paziente ha della propria malattia spesso non concorda con la valutazione clinica soggettiva del medico.

Anche per questo motivo, pur non trattandosi di una patologia allergica, è scesa in campo FederAsma e Allergie Onlus – Federazione Italiana Pazienti, associazione di volontariato che dal 1994 riunisce, come federazione di secondo livello, le principali Associazioni italiane di pazienti che sostengono la lotta alle malattie respiratore e alle malattie allergiche.

«La Federazione cerca di fare rispettare i diritti del malato anche se non è sempre facile – spiega Filippo Tesi, presidente di FederAsma e Allergie Onlus. – La storia di quasi tutte queste patologie è caratterizzata da una ricerca scientifica che ha portato alla nascita di terapie innovative. Tuttavia in molti casi, vuoi per una mancanza di informazioni adeguate, vuoi per una difficoltà prescrittiva, i pazienti hanno difficoltà ad accedere a un trattamento capace di migliorare notevolmente la loro qualità di vita. C’è quindi bisogno di fornire più informazioni su queste condizioni patologiche per colmare la mancanza di consapevolezza e migliorare la diagnosi. Federasma e Allergie Onlus da sempre persegue questi obiettivi stando al fianco dei pazienti, delle Istituzioni e della comunità scientifica».

Definizione di orticaria cronica spontanea

«La CSU è una malattia infiammatoria cutanea caratterizzata dalla presenza di pomfi che possono essere associati o meno ad angioedema, cioè gonfiore di alcune parti del corpo (occhi labbra, mani, piedi e genitali) con una sintomatologia presente tutti i giorni o quasi tutti i giorni per una durata superiore alle sei settimane – spiega Paolo Pigatto, professore di Dermatologia, Università di Milano e direttore dell’U.O. di Dermatologia Ospedale Galeazzi. – Questa malattia interessa circa l’1% della popolazione generale e colpisce le donne con una probabilità doppia rispetto agli uomini».

L’orticaria può comparire in un qualsiasi momento nella vita di una persona predisposta, ma più frequentemente tra i 20 e i 40 anni. È una patologia che può continuare a manifestarsi o sparire del tutto.

«Di solito l’orticaria si spegne nella forma acuta. Nella forma cronica impiega invece parecchi anni, in media 3-4 anni, sebbene siano stati segnalati casi di pazienti che hanno manifestato il disturbo per 50 anni» – sottolinea Pigatto.

Sintomi dell’orticaria cronica spontanea

I principali segni e sintomi dell’orticaria sono i pomfi. Si tratta di rilevatezze cutanee a contorni netti di dimensioni variabili. Presentano un’area più chiara o bianca porcellana e margini di colore rosso o rosa di diversa intensità. Possono essere indicati con il termine di eruzione cutanea.

I pomfi insorgono spontaneamente durante le ore notturne o nella prima mattina e si risolvono dopo alcune ore senza lasciare esiti. Tuttavia, quando un singolo pomfo scompare, spesso ne compaiono altri in un’altra area. Perciò l’eruzione, complessivamente, dura dai pochi giorni fino a 2-3 settimane nell’orticaria acuta, oltre le 6 settimane nell’orticaria cronica.

I pomfi sono accompagnati da intenso prurito.

Talora è presente angioedema, cioè edema sottocutaneo che genera sensazione di tensione e a volte dolore. Appare come un rigonfiamento a margini non definiti, di colorito pallido. Interessa aree con derma di basso spessore come le labbra, le palpebre, i genitali, le mani e i piedi.

Impatto dell’orticaria cronica spontanea sulla qualità di vita

Esistono dei questionari specifici, validati e affidabili, per valutare l’impatto dell’orticaria cronica sulla qualità della vita. Il Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire (CU-Q2oL), per esempio, permette di esplorare varie aree, come:

  • il prurito,
  • l’angioedema,
  • l’impatto sulle attività quotidiane,
  • l’interferenza sul sonno,
  • i limiti nella scelta degli alimenti o delle attività sportive, e dei cosmetici e dell’abbigliamento,
  • l’imbarazzo nei luoghi pubblici.

Il questionario fa riferimento agli ultimi 15 giorni di malattia.

«Si tratta di strumenti che i centri di riferimento per la diagnosi e la terapia dell’orticaria impiegano regolarmente, ma che nel corso delle visite specialistiche ambulatoriali di routine, molto spesso non sono usati» – spiega Eustachio Nettis.

Esistono inoltre dei questionari di monitoraggio specifici per valutare l’attività della malattia, come l’Urticaria Activity Score (UAS). Questi si basano sull’entità del prurito e sul numero di pomfi e che permettono di verificare giorno per giorno come evolve la patologia. In base al punteggio ottenuto relativo a una settimana (UAS-7) si può stabilire quanto sia grave la malattia. In generale quanto più il quadro clinico-morfologico è compromesso, tanto più è compromessa la qualità della vita dei pazienti. La UAS è utile anche per verificare l’efficacia delle terapie nel tempo.

Meccanismi patologici che si attivano nell’orticaria cronica spontanea

L’orticaria cronica spontanea è scatenata dall’intervento dei mastociti e dei granulociti basofili che rilasciano istamina e altri mediatori pro-infiammatori, responsabili della comparsa dei sintomi. L’attivazione dei mastociti avviene attraverso meccanismi che sono a monte del processo di degranulazione responsabile della liberazione di istamina e altre sostanze nello spazio extracellulare. I meccanismi capaci di attivare la degranulazione dei mastociti possono essere immunologici e non immunologici. Tra i meccanismi immunologici, un ruolo molto importante è svolto dalle IgE, prodotte in risposta alla presenza di alcune sostanze riconosciute come antigeni. Le IgE si legano sulla superficie dei mastociti e dei basofili e provocano la liberazione di sostanze pro-infiammatorie.

Diagnosi dell’orticaria cronica spontanea

L’iter per una diagnosi corretta della malattia è spesso lungo.

«I pazienti si rivolgono in prima battuta al medico di medicina generale. Ma se le manifestazioni sono gravi, si rivolgono al pronto soccorso – sottolinea Patrizia Pepe, docente a contratto presso la scuola di specializzazione di Dermatologia e di Allergologia e immunologia, Dipartimento Chirurgico, Medico, Odontoiatrico e di Scienze Morfologiche con interesse Trapiantologico, Oncologico e di Medicina Rigenerativa-Clinica Dermatologica,  Università di  Modena  e Reggio Emilia. – La diagnosi è spesso tardiva; il paziente arriva all’osservazione di uno specialista (dermatologo o allergologo), esperto in questa patologia, soltanto dopo numerosi consulti con diverse figure mediche, quali ad esempio gastroenterologi, reumatologi, pneumologi, internisti, e talvolta con il farmacista. Il problema principale è nella mancanza di conoscenza di centri cui fare riferimento che sanno come inquadrare correttamente la patologia».

Le caratteristiche della malattia e le difficoltà incontrate dai pazienti spiegano il forte impatto negativo dell’orticaria cronica spontanea sulla loro qualità di vita.

Corretto percorso diagnostico per l’orticaria cronica spontanea

«Il primo accesso dovrebbe essere dal medico di famiglia il quale dovrebbe prescrivere un antistaminico di seconda generazione – precisa Patrizia Pepe. – Se non si osserva la risoluzione del problema, perché il paziente si ripresenta nuovamente con manifestazioni cutanee come pomfi e angioedema è corretto suggerire l’accesso al pronto soccorso. Qui il paziente dovrebbe venire tranquillizzato sul fatto che non si tratta di una reazione allergica acuta. Se le manifestazioni perdurano oltre le sei settimane il paziente va indirizzato verso un centro di riferimento dermo-allergologico, in cui è possibile approfondire la diagnosi differenziale».

Questa distinguerà l’orticaria cronica nella sua forma spontanea, in cui non si riconosce una causa precisa, dalle forme inducibili, come:

  • il dermografismo sintomatico,
  • l’orticaria ritardata da pressione,
  • quella da freddo o da calore,
  • quella solare,
  • l’orticaria colinergica.

Queste forme sono riconoscibili grazie a test fisici specifici.

Si ricorre inoltre a test di routine rappresentati da:

  • esame emocromocitometrico completo,
  • determinazione degli indici di infiammazione, come il dosaggio della proteina C reattiva (PCR),
  • determinazione della velocità di eritrosedimentazione (VES),
  • misuraazione della triptasi per escludere la presenza di malattia sistemiche come la mastocitosi.

In alcuni casi, in base all’anamnesi e alle caratteristiche del paziente, si può ricorrere ad altri test più approfonditi, come:

  • test con siero autologo,
  • test di funzionalità tiroidea,
  • dosaggio di autoanticorpi,
  • screening per malattie infettive,
  • biopsia cutanea nel caso di sospetta vasculite.

I test allergologici possono essere utili per inquadrare lo stato atopico del paziente e per escludere allergie rilevanti.

Una volta escluse le cause fisiche dopo esecuzione di test specifici, si può parlare di orticaria cronica spontanea.

Centri di riferimento per l’orticaria cronica spontanea

Attualmente in Italia non esistono centri specifici dedicati a questa malattia, a differenza di quanto avviene ad esempio in Germania. Tuttavia, tutte le cliniche dermatologiche e i centri allergologici legati a strutture ospedaliere universitarie sono in grado di inquadrare e gestire la malattia.

La corretta diagnosi posta in un centro di riferimento, costantemente aggiornato sulle procedure diagnostiche e sulle terapie, permette di avviare una terapia mirata con benefici diretti sulla qualità di vita.

Trattamento dell’orticaria cronica spontanea

Oggi grazie agli avanzamenti compiuti nelle conoscenze della fisiopatologia è possibile dare risposte molto efficaci per il controllo dell’orticaria cronica spontanea.

Eustachio Nettis spiega nel dettaglio gli attuali approcci terapeutici.

Trattamento delle comorbidità

«La prima misura è quella di verificare l’eventuale presenza di patologie associate all’orticaria. È infatti più facile che certe malattie siano più presenti in pazienti con orticaria cronica spontanea rispetto a pazienti sani. Le associazioni più frequentemente riscontrate riguardano i processi infettivi, come

  • le infezioni batteriche delle prime vie aeree,
  • le parassitosi intestinali,
  • la presenza di Helicobacter pylori a livello dello stomaco,

o le malattie infiammatorie come gastriti e colecistiti.

Un’associazione più documentata riguarda quella con malattie autoimmuni come soprattutto le tiroiditi.  Curando queste affezioni associate, talvolta si osserva la scomparsa dell’orticaria. Si è pensato pertanto che queste malattie associate fossero la causa dell’orticaria. Tuttavia, poiché l’orticaria cronica spontanea è una malattia che prima o poi regredisce spontaneamente, è difficile stabilire se questa regressione sia da attribuire alla guarigione della patologia associata grazie alla cura prescritta o al corso naturale dell’orticaria cronica spontanea.

Evitare i fattori di rischio che possono aggravare l’orticaria

Secondo passo è cercare di evitare fattori che possono aggravare l’orticaria, come lo stress e soprattutto l’utilizzo di farmaci antinfiammatori non steroidei capaci di indurre una riacutizzazione o un aggravamento dell’orticaria nel 20-30% dei pazienti.

Un ulteriore punto da considerare riguarda la dieta. Si è visto che una parte dei pazienti può risentire favorevolmente di una dieta a basso contenuta di pseudo-allergeni, artificiali come additivi (coloranti e conservanti) o naturali come alimenti che fanno liberare istamina o che la contengono in grosse quantità, come:

  • formaggi stagionati e fermentati,
  • albume d’uovo,
  • cacao/cioccolato,
  • pesce fresco conservato – tonno, sardine, acciughe, aringhe, salmone,
  • crostacei e frutti di mare.

La dieta per essere efficace va utilizzata per almeno tre settimane. Tuttavia le ultime linee guida in via di pubblicazione non raccomandano l’adozione di regimi dietetici in modo routinario nei pazienti con orticaria cronica spontanea.

Terapia farmacologica antistaminica dell’orticaria cronica spontanea

Infine vi è l’approccio sintomatico farmacologico che prevede innanzitutto l’utilizzo di antistaminici anti-H1 di seconda generazione a dosaggio standard (solitamente una compressa al giorno per os). Secondo le linee guida in caso di persistenza dei sintomi dopo 2-4 settimane di terapia si dovrebbe utilizzare lo stesso antistaminico a un dosaggio superiore fino a un massimo di 4 volte la dose standard.

In Italia difficilmente si arriva a un dosaggio quadruplicato rispetto al dosaggio standard e solitamente si raddoppia la dose. Va sottolineato tuttavia che il dosaggio standard è quello approvato, quindi, se si raddoppia la dose o la si triplica o quadruplica si cade nel campo di una prescrizione off-label.

La nota 89 Aifa prevede che l’antistaminico possa essere prescritto e quindi rimborsato soltanto a dosaggio standard. Non sempre inoltre raddoppiando il dosaggio del farmaco antistaminico aumenta l’efficacia terapeutica, mentre a dosaggi più elevati in alcuni casi diventano più probabili gli effetti collaterali dell’antistaminico, come la sedazione che può avere un impatto negativo sulla qualità della vita del paziente da tenere in attenta considerazione (si pensi all’effetto della sedazione sul rendimento scolastico, sul rendimento lavorativo, agli effetti sulla guida di mezzi di trasporto). Inoltre la prescrizione di un antistaminico a dosaggi non approvati può portare anche ad implicazioni di ordine medico-legale.

Linee guida europee sulla terapia farmacologica dell’orticaria cronica spontanea

In caso di mancata risposta all’antistaminico a dosaggio superiore a quello standard, secondo le ultime linee guida europee in via di pubblicazione si deve prendere in considerazione solamente un’altra opzione terapeutica, rappresentata da omalizumab, da aggiungere alla terapia antistaminica. Si tratta di una modifica importante rispetto alle linee guida (del 2014) attualmente in auge che prevedono, in caso di persistenza dei sintomi con antistaminco a dosaggio quattro volte superiore al dosaggio standard, il ricorso a un antileucotrienico (montelukast), o alla ciclosporina A oppure ad omalizumab da aggiungere alla terapia antistaminica.

Va rimarcato che gli unici due farmaci con indicazione per l’orticaria cronica spontanea sono l’antistaminico a dosaggio standard e l’omalizumab. Tutti gli altri, compreso l’antistaminico a dosaggio superiore, sono off-label.

Omalizumab

In Italia, secondo le indicazioni di Aifa, omalizumab è prescrivibile quando una terapia antistaminica a dosaggio standard non sia risultata risolutiva dei sintomi, come dimostrato da un punteggio superiore a 16 nella scala UAS7, senza, quindi, necessità di escalation di dose di antistaminico.

Negli studi registrativi omalizumab ha dimostrato di avere un’efficacia elevata con risoluzione completa della sintomatologia o con un buon controllo della malattia nella stragrande maggioranza dei pazienti, con un miglioramento importante della qualità della vita. Il farmaco è ben tollerato come d’altronde dimostra l’esperienza maturata nella terapia dell’asma in cui viene utilizzato a dosaggio molto più elevato.

Questo farmaco biologico è soggetto a piano terapeutico e va somministrato al dosaggio di 300 mg una volta ogni 4 settimane per un totale di 6 somministrazioni. Alla fine di questo ciclo il farmaco non può essere somministrato per 2 mesi dopodiché, in caso di ricomparsa dei sintomi con intensità sovrapponibile al pre-trattamento, il farmaco può essere riutilizzato per un nuovo ciclo di 5 somministrazioni.

Qualora dopo questi primi due cicli si osservi la ricorrenza della sintomatologia, è possibile avviare nuovi piani terapeutici ciascuno composto da due cicli secondo le stesse modalità di somministrazione.

Quello che si sta cercando di capire è se omalizumab sia solo un farmaco sintomatico o se invece sia effettivamente in grado di modificare il decorso della malattia. È stato notato che gli effetti del farmaco si estendono ben oltre il termine della somministrazione. Si tratta comunque per il momento di osservazioni oggetto di discussione nella comunità scientifica di riferimento.

Trattamento di quarta e quinta linea dell’orticaria cronica spontanea

Se dopo antistaminici e omalizumab non si notano miglioramenti secondo le imminenti nuove linee guida europee si possono utilizzare altri farmaci come ciclosporina A (in quarta linea) o una serie di farmaci ad effetto immunosoppressore o montelukast (quinta linea).

Comunque va chiarito che nella maggioranza dei pazienti, grazie alla terapia con antistaminici e omalizumab, si riesce a controllare molto meglio l’orticaria cronica spontanea rispetto a qualche anno addietro, garantendo una buona qualità della vita ai soggetti che ne sono affetti».

In definitiva, la descrizione puntuale dei sintomi, una diagnosi tempestiva e una terapia centrata sul paziente permettono di trasmettere un messaggio chiaro e tranquillizzante: oggi l’orticaria cronica spontanea si può controllare.

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