D/C/F/TAF per le infezioni da HIV

La nuova terapia combinata a compressa singola a base di darunavir di Janssen dimostra risultati positivi in pazienti con HIV naïve al trattamento antiretrovirale

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La combinazione D/C/F/TAF per le infezioni da HIV  in compressa singola a somministrazione unica giornaliera è altamente efficace nella soppressione virale, fornisce un’elevata barriera genetica allo sviluppo di resistenza e ha un profilo di sicurezza favorevole.

D/C/F/TAF per le infezioni da HIV si è dimostrato efficace a 48 settimane nello studio AMBER
D/C/F/TAF per le infezioni da HIV si è dimostrato efficace a 48 settimane nello studio AMBER

La nuova terapia combinata a compressa singola (STR) a somministrazione unica giornaliera di Janssen (darunavir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato [D/C/F/TAF]) ha dimostrato di essere altamente efficace e ben tollerata in pazienti con infezione da HIV di tipo 1 naïve in trattamento antiretrovirale (ART) a 48 settimane nello studio  di Fase III AMBER.

In particolare, i dati mostrano che la terapia della combinazione D/C/F/TAF a compressa singola ha fornito:

  • soppressione virale efficace e duratura, cioè viremia a livello non rilevabile nella maggior parte dei pazienti,
  • elevata barriera genetica nei confronti dello sviluppo di resistenza grazie a darunavir, in pazienti con HIV-1 naïve a terapia antiretrovirale (ART).

«I risultati dello studio AMBER dimostrano che il regime terapeutico in associazione a compressa singola a base di darunavir boosterato e che comprende anche emtricitabina /tenofovir alafenamide fumarato (F/TAF) è stato altamente efficace e con profilo favorevole in termini di funzionalità renale e ossea rispetto a emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (F/TDF). È stato molto ben tollerato ed è un regime a compressa singola a somministrazione unica giornaliera» ha dichiarato Chloe Orkin, presidente dell’Associazione Britannica sull’HIV (BHIVA) e Medico Specialista presso il Royal London Hospital.

L’efficacia e la sicurezza della compressa singola D/C/F/TAF sono state dimostrate anche nello studio di fase III in aperto a 48 settimane EMERALD, in pazienti pretrattati con ART in soppressione virologica.

«La missione di Janssen rispetto all’HIV è offrire innovazioni che rispondano ai diversi bisogni di chi è affetto da HIV, soluzioni semplici ma efficaci che alleggeriscano il peso della patologia. La recente approvazione europea della compressa singola che associa D/C/F/TAF e i risultati di AMBER significano che possiamo offrire una nuova opzione terapeutica altamente efficace nel realizzare soppressione virale ai pazienti con HIV-1 che stanno per cominciare la loro prima terapia antiretrovirale»  ha dichiarato Brian Woodfall, MD, responsabile mondiale delle Fasi Finali di Sviluppo, Infettivologia e Vaccini di Janssen.

D/C/F/TAF è la prima terapia combinata a compressa singola a somministrazione unica giornaliera a base di darunavir, approvata dalla Commissione Europea il 21 settembre 2017. La domanda di Registrazione per la commercializzazione negli Stati Uniti è stata inoltrata all’FDA il 22 settembre 2017 ed è attualmente in fase d’esame in attesa di approvazione.

La terapia a compressa singola che associa D/C/F/TAF è stata sviluppata da Janssen per offrire ai pazienti con HIV una terapia altamente efficace nell’ottenere soppressione virale attraverso l’azione combinata di darunavir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide fumarato e la comodità di assunzione in unica compressa da somministrazione una volta al giorno. Questa nuova terapia combinata a compressa singola offre altresì il vantaggio dell’elevata barriera genetica allo sviluppo di resistenza offerto da darunavir e quello di un favorevole profilo di sicurezza renale e ossea offerto da tenofovir alafenamide fumarato.

D/C/F/TAF a compressa singola (STR) a base di darunavir  

Nell’Unione Europea darunavir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato D/C/F/TAF è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) in pazienti adulti e adolescenti di almeno 12 anni d’età e peso di almeno 40 kg. Il suo impiego deve essere guidato dai risultati dei test genotipici sul virus.

È la terapia che in un’unica compressa rivestita con film associa quattro principi attivi – darunavir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide fumarato (800 mg/150 mg/200 mg/10 mg). Darunavir inibisce la proteasi del virus dell’HIV e previene la formazione di particelle virali mature. Emtricitabina e tenofovir alafenamide sono substrati e inibitori competitivi della trascrittasi inversa dell’HIV. A seguito di fosforilazione vengono inglobati nella catena del DNA virale e la interrompono. Cobicistat aumenta l’esposizione sistemica di darunavir e non ha alcun effetto antivirale diretto.

Accordo tra Janssen e Gilead Sciences International

Il 23 dicembre 2014,  e Gilead Sciences International hanno modificato i loro precedenti accordi per sviluppare e commercializzare un regime terapeutico d’associazione a compressa singola (STR), a somministrazione unica giornaliera, a base di darunavir di Janssen in associazione a emtricitabina, cobicistat e tenofovir alafenamide fumarato (TAF) di Gilead.

Gli accordi così modificati prevedono che Janssen e le sue affiliate siano responsabili della produzione, della registrazione, della distribuzione e della commercializzazione del regime STR a livello mondiale.

Lo studio AMBER

AMBER è uno studio internazionale multicentrico di non-inferiorità, randomizzato, in doppio cieco, di fase III, a gruppi paralleli con controllo attivo. È stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza a 48 settimane di D/C/F/TAF rispetto al gruppo di controllo, in pazienti adulti positivi per HIV-1 e naïve al trattamento.

I partecipanti sono stati randomizzati 1:1 nei due bracci di studio:

  • 362 a D/C/F/TAF,
  • 363 al gruppo di controllo.

Il controllo era costituito da due compresse separate: una di darunavir/cobicistat (D/C) più una di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (F/TDF).

L’endpoint primario era la non-inferiorità del regime D/C/F/TAF a compressa singola rispetto al controllo, sulla percentuale di pazienti con carica virale inferiore a 50 copie per ml (analisi FDA snapshot) a 48 settimane (margine del 10%).

Ridurre la carica virale a livello non rilevabile è un obiettivo terapeutico primario per i pazienti con HIV, che consente il rafforzamento del loro sistema immunitario e ne migliora la qualità di vita.

Risultati dello studio AMBER

La terapia D/C/F/TAF a compressa singola ha dimostrato non-inferiorità rispetto al controllo a 48 settimane (HIV RNA <50 copie/ml nel 91,4% dei soggetti rispetto a 88,4%; differenza 2,7%; IC al 95%: tra -1,6% e + 1) con basse percentuali di fallimento virologico (Viremia≥50 c/ml; FDA Snapshot: 4,4% (16/362) rispetto a 3,3% (12/363)). 

I risultati di elevata efficacia sono stati omogenei nei vari sottogruppi di pazienti.

Non sono state osservate mutazioni emergenti con il trattamento associate a darunavir, mutazioni primarie agli inibitori di proteasi o a tenofovir (TFV).

Il trattamento antiretrovirale a compressa singola ha mostrato miglioramenti nei parametri della funzionalità renale e ossea rilevati dagli esami di laboratorio, oltre a un profilo di sicurezza simile al controllo durante le 48 settimane, in termini di interruzioni dovute ad eventi avversi (1,9% rispetto a  4,4%), eventi avversi di Grado 3-4 (5,2% rispetto a 6,1%) ed eventi avversi seri (4,7% rispetto a 5,8%).

D/C/F/TAF ha altresì mostrato un rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL simile al controllo, con limitate differenze del profilo lipidico.

I risultati di questo studio sono stati presentati il 27 ottobre 2017 al Congresso Europeo sull’AIDS (EACS) a Milano.

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