Pubblicate le nuove linee guida GMP europee per le terapie avanzate

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Gli addetti ai lavori le attendevano da tempo, e sono state pubblicate dalla Commissione europea il 24 novembre le nuove linee guida GMP per le terapie avanzate (ATMP), (C(2017) 7694 final), che adattano le disposizioni delle good manufacturing practices alla peculiarità dei medicinali a base di geni o cellule. La scadenza per implementare le nuove disposizioni da parte dei fabbricanti di medicinali basati su terapie avanzate è fissata nel 22 maggio 2018.

Le linee guida sono state redatte con il supporto del Comitato per le terapie avanzate (CAT) dell’Agenzia europea dei medicinali e del GMP/Good distribution parctice (GDP) inspectors working group (GMDP IWG). La nuova linea guida GMP si applica a tutte le ATMP che abbiano già ricevuto autorizzazione all’immissione in commercio da parte delle autorità regolatorie e a quelle usate per gli studi clinici.

Alle terapie avanzate, inoltre, non si devono applicare – salvo diversamente specificato nelle nuove linee guida – le disposizioni dell’articolo 47 della direttiva 2001/83/EC (adozione delle GMP per i medicinali tradizionali) e dell’articolo 63 del Regolamento europeo 536/2014 (applicazione delle buone prassi di fabbricazione alla produzione dei medicinali per sperimentazione clinica).

Sono state pubblicate sul sito della Commissione Europea le nuove linee guida GMP per le terapie avanzate

Un sistema qualità flessibile

Il documento specifica che i prodotti amministrati ai pazienti in regime di hospital exemption (art. 3 Dir. 2001/83/EC) devono essere prodotti con standard di qualità equivalenti a quelli usati per le terapie avanzate dotate di Aic. A questo riguardo, la linea guida sottolinea anche come i sistemi qualità degli ospedali e centri di ricerca che spesso fabbricano in proprio le terapie cellulari presentino un impianto diverso da quello tipico di una situazione aziendale. È quindi importante assicurare l’opportuna flessibilità del quadro regolatorio di riferimento, specie per i prodotti destinati alle fasi cliniche precoci (fase I e I/II), che rifletta anche i pochi dati inizialmente disponibili sul prodotto (come la sua potenza) e la necessità di operare un consolidamento del metodo produttivo. Quello che non può mai venire meno è un approccio risk-based che assicuri l’efficacia, la sicurezza e la qualità dell’AMTP, ovunque essa sia prodotta. Oltre all’analisi di rischio ormai abituale in campo farmaceutico, viene richiesta anche una rivalutazione annuale dell’intero quadro produttivo in modo da identificare e risolvere prontamente eventuali scostamenti o necessità/opportunità di modifica degli attributi di qualità.

Le sfide della ATMP

Lo scenario di analisi del rischio e QRM proposto dalla linea guida è mirato in modo specifico alle caratteristiche delle ATMP, che possono presentare un certo grado di variabilità insito nel processo biologico di produzione, e richiedono manipolazioni complesse come la coltura cellulare o la modificazione genetica. Le linee guida si rivolgono sia a terapie avanzate autologhe che allogeniche, queste ultime basate sulla donazione di cellule o Dna. Il ciclo produttivo è spesso delocalizzato e prevede la gestione di passaggi critici tra l’ospedale (che preleva il materiale biologico del paziente o donatore), il sito di modificazione delle cellule/geni e di validazione dell’ATMP, e di nuovo l’ospedale che provvede alla somministrazione della terapia. Il fabbricante, azienda o ospedale, è responsabile per l’identificazione ed attuazione delle opportune misure di controllo e mitigazione del rischio.

Una conoscenza che aumenta in modo progressivo

La linea guida specifica anche come non sia sempre necessario, né appropriato, condurre una valutazione del rischio formale, basata su strumenti consolidati e procedure interne, ma siano accettabili anche processi di valutazione più informali che facciano uso di strumenti empirici e /o procedure interne. Lo sforzo profuso nel disegno e nell’implementazione della strategia di sviluppo deve evolvere nel tempo verso una qualità sempre maggiore. “Ne consegue che ci si attende che le procedure e i metodi di controllo diventino più dettagliati e raffinati durante le fasi più avanzate degli studi clinici”, spiega il documento.

Il fabbricante deve sempre documentare le motivazioni alla base della strategia di sviluppo prescelta, giustificando che tutte le misure applicate siano adeguate ad assicurare la qualità del prodotto. A questo riguardo, il documento sottolinea come il ricorso ad approcci alternativi a quelli descritti nella nuova linea guida sia accettabile solo se in grado di assicurare gli stessi obiettivi di qualità. Le terapie avanzate già autorizzate sono chiamate a dimostrare entro il 22 maggio prossimo un approccio basato sul rischio consistente con quanto previsto dall’autorizzazione all’immissione in commercio e a documentare tutto cìò che non è apertamente coperto dall’Aic.

Un intero capitolo (3) è inoltre dedicato al personale preposto alla fabbricazione delle terapie avanzate, alla sua formazione e alle misure igieniche e operative opportune per assicurare la massima riduzione del rischio di contaminazione.

Produzione in impianti multi-prodotto

Il capitolo capitolo 4 è dedicato alla produzione, con uno specifico approfondimento delle misure da prendere qualora essa avvenga in impianti multi-prodotto. La produzione deve essere collocata in un’area dedicata, o in un’area segregata per quei prodotti che non possono essere controllati in modo adeguato con misure tecniche e/o operative. Procedure mirate di cleaning e decontaminazione devono essere previste se non è possibile allestire suite produttive separate. La linea guida richiede anche la messa in atto di precauzioni aggiuntive in caso di utilizzo di vettori virali infettivi (p.es virus oncolitici), che devono sempre essere manipolati in aree segregate. Viene anche discussa la progettazione di nuovi impianti dedicati secondo modalità che collochino le diverse fasi di lavorazione in modo logico e sequenziale. Il capitolo 4 fornisce anche indicazioni di dettaglio sul monitoraggio microbiologico e ambientale.

Gli altri capitoli

Il capitolo 5 delle linee guida è dedicato alle apparecchiature, che non devono presentare parti reattive, additive o proprietà di absorbimento/assorbimento che possano influenza la proprietà del prodotto, e devono essere chiaramente identificate per prevenire il mix-up.

Il capitolo 6 specifica che i due tipi di documentazione primaria ai fini dell’assicurazione qualità sono le specifiche/istruzioni (inclusi i requisiti tecnici, le SOP e i contratti, ove appropriato) e le registrazioni/rapporti. Il capitolo fornisce dettaglio delle caratteristiche e della tracciabilità dei vari tipi di documenti, incluso il Product specification file necessario per le AMTP che godono della qualifica di Investigational product.

Il capitolo 7 è dedicato agli starting materials e alle materie prime, che devono essere conformi alle specifiche di farmacopea o dei dossier autorizzativi rispetto al livello di bioburden da rispettare. La linea guida sottolinea come l’eventuale ricorso ad agenti antimicrobici per il controllo del bioburden non possa mai far venir meno la richiesta di una produzione in condizioni asettiche. Il paragrafo 7.3 discute nello specifico i requisiti degli starting material di origine biologica. Viene anche fornita indicazione dei casi (eccezionali) in cui lo starting material può provenire da ambienti non GMP (par 7.35), o sul possibile utilizzo di cellule o tessuti di provenienza xenogenica (par 7.37-7.40)

Il ricorso a banche del seme o cellulari è normato dal capitolo 8, cha raccomanda l’implementazione di sistemi master e di working generation. Il capitolo 9 approfondisce nel dettaglio le richieste relative ai vari passaggi di produzione, mentre il capitolo 10 affronta la validazione e qualifica dell’impianto, delle attrezzature e del processo produttivo.

Il rilascio del lotto e il ruolo della Qualified person sono affrontati dal capitolo 11, mentre gli elementi che devono far parte del processo qualità sono descritti nel dettaglio dal capitolo 12. “Il controllo qualità non deve essere confinato alle operazioni di laboratorio, ma deve coinvolgere tutte le decisioni che possono influenzare la qualità del prodotto”, specificano le linee guida.

Il capitolo 13 esamina i punti che devono essere affrontati dai contratti che affidano certe attività in outsourcing, mentre il successivo capitolo 14 definisce i requisiti per identificare i difetti di qualità del prodotto e provvedere al richiamo dei lotti. Viene specificato che il personale responsabile per la gestione dei reclami e l’indagine sui difetti di qualità dovrebbe essere indipendente dalle funzioni marketing e vendite, se non giustificato altrimenti.

Misure contenitive e di controllo aggiuntive devono essere messe in atto per i prodotti contenenti organismi geneticamente modificati (cap. 15) , inclusa un’analisi di rischio che tenga in debito conto sia il rischio associato alla AMTP isolata che quello legato all’espansione in un ospite permissivo.

Il capitolo 16 esamina le procedure di ricostituzione del prodotto ai fini della somministrazione, che spesso possono aver luogo in ospedale, al di fuori da un ambiente GMP. Viene specificato che tali attività non rientrano in quelle di “produzione”, e che le attività che richiedono una manipolazione sostanziale del prodotto (come la coltura delle cellule) non possono essere considerate “ricostituzione” e andrebbero pertanto condotte in un ambiente GMP.

Il capitolo 17 affronta il tema della produzione automatica delle AMTP, che può facilitare la compliance ai requisiti e presentare vantaggi per la qualità dei prodotti. La linea guida sottolinea però come la marcatura CE delle apparecchiature utilizzate a tal fine (come dispositivi medici) non sia sufficiente a dimostrarne l’appropriatezza secondo GMP. Le apparecchiature automatiche devono quindi sottostare alla qualifica e validazione descritte al capitolo 10.

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