Pubblicata la prima linea guida sulla stampa 3D dei dispositivi medici

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La Food and drug Administration è stata la prima autorità regolatoria a livello globale a pubblicare – lo scorso 5 dicembre – una linea guida sulla stampa 3D dei dispositivi medici (“Technical considerations for additive manufactured medical devices”, scaricala qui). “Un tempo considerata una tecnologia futuristica nel distante orizzonte, la stampa 3D dei dispositivi medici, dei medicamenti e dei tessuti umani sta diventando rapidamente una promettente realtà”, scrive il Commissioner dell’ente regolatorio americano, Scott Gottlieb, nell’editoriale che accompagna la nuova linea guida.

E’ stata pubblicata da FDA la prima linea guida sulla stampa 3D dei dispositivi medici

Una nuova ondata tecnologica è in arrivo

L’attesa è per una nuova ondata di tecnologie destinate a trasformare radicalmente la pratica medica come oggi la conosciamo, e che devono essere inquadrate in un ben definito e comprensivo quadro regolatorio per assicurare ai pazienti sicurezza d’uso, efficacia e facilità di accesso all’innovazione. Sono finora più di cento i prodotti stampati 3D che hanno passato il vaglio dell’FDA, dalle protesi impiantabili al primo farmaco stampato in forma di compressa. Sono più di una dozzina le aziende farmaceutiche che hanno contattato il Center for Drug Evaluation and Research (CDER), formalmente o in modo informale, per discutere dell’uso della stampa 3D per la produzione di medicinali. Un processo che può rientrare anche nell’Emerging Technology Program del CDER, un programma appositamente pensato per supportare il rapido sviluppo degli approcci innovativi alla progettazione e produzione dei farmaci. Gottlieb prevede che presto i primi pazienti ustionati potrebbero ricevere impianti tissutali delle proprie stesse cellule stampate in 3D, o che la tecnologia possa venire usata per riprodurre repliche di organi per i trapianti.

La linea guida è stata sviluppata anche con il supporto del centro di stampa 3D interno all’Agenzia americana, dove i ricercatori del CDER hanno potuto valutare l’impatto della tecnica sulla stampa 3D di farmaci, sia a livello di principio attivo che di eccipienti, e sul processo di controllo qualità. Un’altra facility di stampa installata presso il Center for Devices and Radiological Health (CDRH) si è focalizzata sul valutare come le variazioni di design influenzino la sicurezza e le prestazioni dei dispositivi, anche a seguito di modifiche interattive per migliorare l’indossabilità e la funzionalità dei dispositivi stampati 3D.

Il nuovo documento di FDA è una linea guida “leap-frog”, un ponte provvisorio destinato necessariamente ad evolversi nel tempo insieme al progresso della tecnologia, sottolinea Gottlieb. Nei programmi futuri di FDA vi è un maggior approfondimento sul ruolo dei siti produttivi non tradizionali, come le camere operatorie degli ospedali o i laboratori universitari, annuncia il Commissioner, oltre alla valutazione dei problemi regolatori legati alla stampa addittiva di prodotti a base di cellule, tessuti o altre entità biologiche (attualmente ricadenti all’interno della normativa sulle terapie avanzate).

I contenuti della prima sezione

Il nuovo documento di FDA affronta gli aspetti tecnici della produzione additiva che devono essere considerati dai fabbricanti di dispositivi medici; le disposizioni della linea guida sono complementari a quelle degli altri documenti regolatori che normano lo sviluppo dei dispositivi medici da parte di FDA.

La linea guida comprende due grandi sezioni, la prima delle quali è dedicata alle Design and Manufacturing Considerations che devono essere prese in considerazione nello sviluppo del sistema qualità e dei requisiti di qualità del dispositivo, che determinano la classificazione regolatoria dello stesso e, di conseguenza, l’iter di sviluppo e approvazione da seguire.

Per i dispositivi di classe II e III e per alcuni di classe I, le procedure di sviluppo devono assicurare la rispondenza a quanto disposto dal 21 CFR 820.30 Design Controls. E’ richiesto anche il monitoraggio continuo dei parametri dei processi validati. La grande varietà di tecnologie e materiali per la stampa additiva in campo medicale, e delle diverse combinazioni degli stadi del processo produttivo, può essere riassunta in un diagramma di flusso che chiarisca gli elementi chiave dell’intero ciclo produttivo. A questo si può aggiungere un sommario di ogni stadio critico al fine di documentare meglio l’intero processo di stampa additiva. Ogni stadio, inoltre, deve essere descritto con identificazione dei relativi parametri e specifiche di output, compresa la valutazione di come i parametri s’influenzano a vicenda e impattano sulla caratteristiche e la funzione del prodotto finale. La linea guida specifica come può risultare difficile stabilire la root cause di eventuali difetti qualora non sia abbia una chiara conoscenza di ogni singolo passaggio della produzione e dei rischi ad esso associati (che devono sempre essere documentati insieme alle relative misure di mitigazione).

La sezione include paragrafi specifici dedicati alla progettazione di dispositivi di serie e su misura del singolo paziente, in quest’ultimo caso anche con la partecipazione di centri clinici o parti terze: a tal fine, la linea guida illustra i fattori critici che devono essere considerati rispetto all’effetto sortito dall’imaging, all’alterazione dei parametri di un dispositivo standard, alla necessità di gestire file complessi che riproducono i parametri anatomici del paziente e a quella di gestire di conseguenza anche la cybersicurezza e la protezione dei dati personali. Un intero capitolo è anche dedicato alle caratteristiche del software di stampa additiva, mentre un altro discute i controlli sui materiali di partenza, che vengono profondamente modificati dal processo di stampa. La sezione termina con l’analisi dei controlli post-processo e la validazione dell’intero iter produttivo.

I contenuti della seconda sezione

La seconda parte della linea guida discute le Device Testing Considerations, ovvero le informazioni che devono essere incluse nei dossier per la premarket notification submission, diversa a seconda della classificazione del dispositivo. In caso di dubbio su di essa, la linea guida specifica di richiedere un advice attraverso i servizi della Division for Industry and Consumer Education (DICE@fda.hhs.gov).

La descrizione del dispositivo stampato in 3D deve sempre includere il range dimensionale (ad esempio, le varie taglie in cui viene prodotto), con identificazione delle dimensioni critiche che possono venire alterate nella fabbricazione di dispositivi su misura. Anche la specifica tecnologia di stampa prescelta deve essere adeguatamente discussa.

I test sul prodotto finito per valutarne le performance sono di solito gli stessi utilizzati per i dispositivi prodotti con tecnologie tradizionali e devono essere condotti dopo aver completato tutte le fasi di post-produzione, pulizia e sterilizzazione. FDA richiede anche di motivare la scelta del worst-case-device utilizzato per condurre tali test. I test meccanici devono anche prendere in considerazione la l’orientamento indotto dal processo di stampa e dal posizionamento del pezzo all’interno dello “spazio costruttivo” sulle caratteristiche finali e la funzionalità del dispositivo. La stessa richiesta riguarda anche la valutazione delle dimensioni del prodotto finito.

Per quanto riguarda la caratterizzazione dei materiali, informazioni aggiuntive a quanto normalmente richiesto sulle modifiche chimiche possono essere necessarie in caso di processi che alterino in modo inatteso i materiali, e di conseguenza la loro biocompatibilità. Questa dovrebbe sempre essere valutata sul prodotto finito secondo lo standard ISO 10993. Per i polimeri potrebbero venire richieste informazioni aggiuntive sui rischi per la salute. Le forze inter-strato di adesione e coesione sono fondamentali per assicurare l’integrità del manufatto stampato in 3D, e devono venire pertanto sempre caratterizzate. Per materiali metallici o ceramici è richiesta anche una valutazione della microstruttura, mentre per quelli cristallini è richiesta la determinazione della cristallinità e della morfologia dei cristalli; per gli idrogel è richiesta la percentuale di acqua di swelling. I test di degradazione in vitro sono richiesti sui prodotti finiti stampati con materiali assorbenti.

I dossier devono anche valutare le difficoltà che si possono incontrare nella rimozione post-produzione dei residui di materiali e delle parti non necessarie, che può essere difficile a causa della geometria spesso complessa dei manufatti, e che può complicare anche le procedure di sterilizzazione.

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