Lo studio ODYSSEY OUTCOMES ha valutato l’uso di alirocumab nella riduzione del rischio cardiovascolare in aggiunta al trattamento con statine rispetto a quello con sole statine. Nello studio, alirocumab ha diminuito significativamente il rischio di MACE (eventi avversi cardiovascolari maggiori) in pazienti che avevano subito un recente episodio di SCA (sindrome coronarica acuta). Alirocumab è risultato essere anche associato a una riduzione della mortalità.

Alirocumab è un anticorpo monoclonale ipocolesterolemizzante, inibitore della PCSK-9.

Lo studio ODYSSEY OUTCOMES ha dimostrato che, in aggiunta al dosaggio massimo tollerato di statine, alirocumab determina una riduzione dei MACE e della mortalità per tutte le cause rispetto alle sole statine alla dose massima tollerata in pazienti con un episodio di SCA recente

Sanofi e Regeneron Pharmaceuticals annunciano che lo studio ODYSSEY OUTCOMES ha raggiunto l’endpoint primario, dimostrando che alirocumab (Praluent®) riduce significativamente il rischio di MACE in pazienti con SCA recente, come un infarto.

Un effetto più pronunciato si è osservato nei pazienti con un livello di colesterolo LDL (LDL-C) pari o superiore a 100 mg/dl nonostante le statine al massimo dosaggio tollerato, a elevato rischio di sviluppare un evento cardiovascolare in futuro. In questi pazienti, infatti, alirocumab ha ridotto il rischio di MACE del 24% ed è stato associato a una diminuzione del 29% del rischio di morte per tutte le cause.

I risultati dello studio sono stati presentati al 67° congresso annuale dell’American College of Cardiology (10-12 marzo 2018, Orlando, Florida).

Michele Gulizia, presidente della ANMCO (Fondazione dei cardiologi ospedalieri) ha commentato:

«Questo inibitore della PCSK9 ha dimostrato di ridurre ulteriormente il rischio cardiovascolare residuo anche in pazienti già trattati con la migliore terapia disponibile».

George D. Yancopoulos, President and Chief Scientific Officer di Regeneron, commenta:

«I risultati dello studio sono in linea con i precedenti studi sulle statine, e dimostrano che si ottiene un maggior beneficio in pazienti con livelli di colesterolo al basale più elevatiMolti pazienti che sono sopravvissuti a un recente infarto o a un altro evento coronarico non riescono a ridurre il livello di colesterolo LDL al di sotto di 100 mg/dl e hanno urgente bisogno di nuove opzioni terapeutiche, avendo un maggior rischio di incorrere in un ulteriore evento. Nello studio, questi pazienti trattati con Praluent in aggiunta a statine alla massima dose tollerata hanno ridotto in maniera importante il loro rischio».

«Non tutti i pazienti con malattie cardiache sono uguali. Durante questo studio siamo stati in grado di identificare quei pazienti ad alto rischio che, seppur in trattamento ottimale con statine, presentano ancora una necessità urgente di opzioni di trattamento aggiuntive – aggiunge Elias Zerhouni, President Global R&D di Sanofi. – Con circa il 90% dei pazienti già in trattamento con statine ad alta intensità, i risultati dello studio dimostrano che l’approccio della medicina di precisione in ambito cardiovascolare potrebbe far ulteriormente progredire il modo in cui trattiamo al meglio i pazienti ad alto rischio».

Lo studio ODYSSEY OUTCOMES su alirocumab nella riduzione del rischio cardiovascolare

Lo studio di lungo periodo ODYSSEY OUTCOMES ha valutato gli effetti di alirocumab sul verificarsi di MACE (infarto, ictus ischemico, morte per malattia coronarica oppure ospedalizzazione per angina instabile) in 18.924 pazienti che:

  • avevano avuto una sindrome coronarica acuta (SCA) da 1 a 12 mesi (mediana 2,6 mesi) prima dell’ingresso nello studio,
  • e che erano in trattamento con la dose massima tollerata di statine.

Tutti i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con:

  • alirocumab (n=9.462)
  • oppure placebo (n=9.462)

e sono stati trattati per una durata mediana di 2,8 anni. Per alcuni pazienti la durata del trattamento ha raggiunto i 5 anni. Circa il 90% dei pazienti era in trattamento con una statina ad alta intensità.

Lo studio è stato disegnato per mantenere i livelli di LDL-C tra 25 e 50 mg/dl, utilizzando due diversi dosaggi di alirocumab (75 mg e 150 mg).

I pazienti trattati con alirocumab hanno iniziato lo studio con 75 mg ogni 2 settimane, passando a 150 mg ogni 2 settimane se il livello di LDL-C rimaneva sopra i 50 mg/dl (n=2.615). Alcuni pazienti passati a 150 mg sono ritornati al dosaggio di 75 mg quando i loro livelli di LDL-C sono scesi sotto i 25 mg/dl (n=805). I pazienti che hanno registrato livelli di LDL-C inferiori a 15 mg/dl in due misurazioni consecutive mentre erano in trattamento con la dose da 75 mg (n=730) hanno sospeso il trattamento con alirocumab per il resto dello studio.

Principali risultati dello studio ODYSSEY OUTCOMES

L’endpoint primario è stato raggiunto in quanto alirocumab ha ridotto del 15% il rischio complessivo di MACE (HR=0,85; CI: 0,78-0,93; p=0,0003). Si trattava di un endpoint composito di MACE che comprendeva il verificarsi di:

  • infarto,
  • ictus ischemico,
  • morte per malattia coronarica (CHD)
  • oppure ospedalizzazione per angina instabile.

Nello studio ODYSSEY OUTCOMES, alirocumab si è anche associato a una riduzione del rischio di mortalità complessiva, conosciuta come “morte per tutte le cause” (HR=0,85; CI: 0,73-0,98: nominale p=0,026), e anche a un numero minore di decessi per CHD rispetto al gruppo di controllo (HR=0,92; CI: 0,76-1,11; p=0,38).

In un’analisi pre-specificata, inoltre, l’effetto di alirocumab è stato più pronunciato nei pazienti con LDL-C pari o superiore 100 mg/dl al basale. In questi pazienti, infatti, il trattamento con alirocumab ha ridotto il rischio di MACE del 24% (HR=0,76; CI: 0,65-0,87). Un’analisi post-hoc di questo gruppo, ha evidenziato che alirocumab si è associato a una riduzione del rischio di morte per tutte le cause del 29%.

Le analisi descritte sopra includono i risultati di 730 pazienti (8%) che erano in trattamento con alirocumab e che continuavano a essere valutati nel braccio alirocumab nonostante non avessero più una terapia con alirocumab in corso, come specificato nel protocollo per i pazienti che mostravano un livello di LDL-C costantemente al di sotto di 15 mg/dl.

Nel braccio in trattamento con alirocumab, i pazienti sono stati per circa il 75% del tempo in trattamento con il dosaggio a 75 mg.

Dati sulla sicurezza di alirocumab nello studio ODYSSEY OUTCOMES

Il profilo di sicurezza di Praluent è rimasto invariato rispetto ai trial precedenti.

Lo studio, infatti, non ha registrato nuovi segnali inerenti la sicurezza, al di là delle reazioni nel sito di iniezione (3,8% alirocumab; 2,1% placebo). Nessuna differenza è stata notata invece negli eventi neurocognitivi (1,5% alirocumab; 1,8% placebo) o nell’insorgenza del diabete (9,6% alirocumab; 10,1% placebo).

Alirocumab

Alirocumab è un anticorpo monoclonale che impedisce il legame tra la proteina PCSK9 (proproteina della convertasi subtilisina/Kexin tipo 9) e i recettori del colesterolo LDL. Aumenta quindi il numero dei recettori LDL presenti sulla superficie delle cellule epatiche e riduce così il colesterolo LDL in circolazione nel sangue.

L’utilizzo di alirocumab per ridurre il rischio di MACE è ancora in fase di sperimentazione e non è stato valutato da alcuna agenzia regolatoria.

Alirocumab è in studio anche nei pazienti con diabete e ipercolesterolemia.

Praluent è approvato in oltre 60 Paesi nel mondo, inclusi Stati Uniti, Giappone, Canada, Svizzera, Messico e Brasile e nell’Unione Europea.

Negli USA, Praluent è approvato in aggiunta alla dieta e alla dose massima tollerata di statine per il trattamento di adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote oppure con evidenze cliniche di malattia cardiovascolare aterosclerotica che necessitano di un ulteriore riduzione dei livelli di LDL-C.

In Europa, Praluent è approvato per il trattamento di adulti con ipercolesterolemia primaria (familiare e non) oppure dislipidemia mista in aggiunta alla dieta e:

a) in combinazione con

  • una statina,
  • oppure con una statina e altre terapie ipolipemizzanti

in pazienti che non riescono a raggiungere i propri obiettivi terapeutici di LDL-C con il dosaggio massimo tollerato di statine, oppure

b) in pazienti che sono intolleranti alle statine o per i quali il loro utilizzo è controindicato in:

  • monoterapia
  • combinazione con altre terapie ipolipemizzanti.

In Italia Praluent è disponibile in fascia A da marzo 2017.

Gli effetti di Praluent su mortalità e morbilità cardiovascolare non sono ancora stati determinati.

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