Il 5 aprile scorso potrebbe segnare una pietra miliare lotta contro i tumori, con la pubblicazione dei risultati conclusivi del progetto Pan-Cancer Atlas, che getta una prospettiva tutta nuova sulla patogenesi dei tumori. Progetto in cui il consorzio TCGA (The Cancer Genome Atlas, nato su iniziativa del National Cancer Institute e del National Human Genome Research Institute statunitensi) ha compiuto nell’arco di una decina d’anni l’analisi genomica dettagliata di oltre 11mila campioni di tessuti tumorali, raggruppati in 33 diverse famiglie. “Questa analisi fornisce ai ricercatori una comprensione senza precedenti di come, dove e perché i tumori si formano nell’uomo, permettendo studi clinici più informati e futuri trattamenti”, ha sottolineato il direttore del Nih, Francis Collins.

Il progetto Pan-Cancer Atlas riclassifica i tumori in 33 diverse famiglie sulla base di similitudini molecolari

Un portale dedicato

Il risultato di questa enorme mole di lavoro, costata oltre 300 milioni di dollari e che ha coinvolto oltre centocinquanta ricercatori, sono i ventisette articoli pubblicati nei giornali del gruppo Cell e raccolti nel portale dedicato Pan-Cancer Atlas.
L’analisi è stata condotta con algoritmi di machine learning che hanno indagato sulle caratteristiche comuni che sottendono alla formazione e diffusione delle masse tumorali, secondo tre diversi punti di vista: l’identificazione delle cellule che danno ordine al tumore, il processo oncogenico e i cammini di segnali in esso coinvolti. Per ogni categoria, il portale riporta un articolo principale riassuntivo dei risultati ottenuti, accompagnato da altri articoli di approfondimento dei diversi aspetti del problema.

Una nuova classificazione basata sulla similarità molecolare

Oltre alla sequenziazione del genoma dei campioni di casi tumorali, il progetto ha approfondito anche i pattern di espressione di geni e proteine e la loro associazione con i dati clinici e di imaging.
Il risultato dell’analisi condotta dal consorzio TCGA (leggi qui l’articolo flagship) sono 33 diverse famiglie tumorali che condividono similarità a livello molecolare sulla base delle cellule d’origine (es. tumori del tratto gastrointestinale, ginecologici, dei reni, tumori a cellule squamose o quelle con caratteristiche di staminalità).

Il risultato potrebbe aprire nuovi orizzonti per lo sviluppo di terapie personalizzate tumore-specifiche. Le attività di molecular clustering basato sull’espressione genica, sulle anomalie nel numero di cromosomi e sulle modifiche del Dna delle cellule tumorali, infatti, hanno mostrato che il raggruppamento delle diverse forme tumorali dipende in primo luogo dall’istologia, dal tipo di tessuto e dall’origine anatomica del campione.

Il processo oncogenico

Sono tre i passaggi chiave dei processo oncogenico che influenzano la formazione e la crescita del tumore, a partire dalle mutazioni presenti sia a livello ereditario (linee cellulari germinali patologiche) che acquisito (mutazioni somatiche), nonché delle loro interazioni nel tumore. Ciò si accompagna l’influenza del genoma ed epigenoma tumorale sull’espressione dei geni e delle proteine e all’approfondimento delle relazioni tra tumore e microambiente che lo circonda. I risultati ottenuti potranno fortemente contribuire alla messa a punto di strategie di drug targeting e immunoterapie mirate alle diverse tipologie di tumori (trovi qui l’articolo flagship).

I cammini di segnale

L’ultima parte del Pan-Cancer Atlas è tutta dedicata all’approfondimento di come le mutazioni  del Dna tumorale impattano sui cammini di segnale che controllano la progressione del ciclo cellulare, la crescita delle cellule tumorali e i processi di apoptosi (leggi qui maggiori dettagli).
L’indagine ha permesso d’identificare dei pattern di vulnerabilità che potrebbero rappresentare degli obiettivi per lo sviluppo di trattamenti personalizzati e terapie di combinazione. Secondo i risultati del progetto, l’89% dei tumori avrebbe almeno un’alterazione guida dei cammini esaminati, e il 57% sabbere caratterizzato da un’alterazione che può essere bersaglio potenziale di famaci già disponibili. Il 30% dei tumori, inoltre, potrebbe venire attaccato con terapie di combinazione, vista la presenza di alterazioni multiple dei cammini di segnale.
Più in particolare,l’estensione, i meccanismi e l’occorrenza delle diverse alterazioni dei cammini dipendono dalla specifica forma tumorale. L’esercizio del consorzio TCGA è stato rivolto in modo particolare a dieci cammini canonici che coinvolti nel processo tumorale, tra cui il ciclo cellulare e i cammini Hippo, Myc, Notch, Nrf2, PI-3-chinasi/Akt, RTK-RAS, TGFβ di segnale, p53 e β-catenina/Wnt. Il risultato sono le mappe dettagliate delle alterazioni osservate nei trentatré diversi tipi di tumore, ulteriormente stratificati in 64 sottotipi.

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