Sei nuove linee guida per lo sviluppo delle terapie geniche disegnano il nuovo quadro di riferimento di Fda in uno dei settori più innovativi della scienza farmaceutica e medica: la loro pubblicazione sul sito dell’ente regolatorio americano va così a completare il percorso di sviluppo degli strumenti regolatori a sostegno delle aziende che era già stato annunciato già lo scorso anno dal Commissioner di Fda, Scotto Gottlieb.

Più in particolare, tre linee guida sono dedicate ad un approccio malattia-specifico nello sviluppo delle terapie geniche (rispettivamente per l’emofilia, le malattie della retina e le malattie rare), mentre le altre tre riguardano aspetti più tecnico-produttivi e di farmacovigilanza, ovvero quelli legate alle attività di chemistry, manufacturing and control (CMC), il testing dei vettori retrovirali e il monitoraggio di follow-up a lungo termine dopo somministrazione della terapia.


Al contrario della tradizionale valutazione di un farmaco, quando si giunge alle terapie geniche alcune delle domande più sfidanti riguardano la produzione e la qualità del prodotto, o la durata della risposta, e spesso non trovano risposta da trial pre-marketing di grandezza ragionevole – scrive Scott Gottlieb nel suo editoriale -. Per alcuni di questi prodotti potremmo dove accettare un certo livello d’’incertezza su tali questioni al momento dell’approvazione”.
Le sei linee guida sono state tutte pubblicate come draft, e saranno ora sottoposte a una fase di consultazione pubblica a seguito della quale i loro contenuti potranno venire ottimizzati da Fda.

Un approccio specifico per le singole patologie

L’emofilia è una delle patologie più studiate secondo questo nuovo approccio terapeutico, in quanto la terapia genica permette di somministrare al paziente il fattore di coagulazione del sangue di cui è privo, e proprio ad essa è dedicata la prima linea guida.
Lo schema terapeutico al momento più seguito è quello di una somministrazione in dose singola. L’obiettivo di Fda è di indicare alle aziende l’attuale visione dell’ente regolatorio sul percorso di sviluppo clinico e sulle considerazioni precliniche più accettabili ai fini regolatori. Il documento offre anche raccomandazioni sugli endopoint surrogati che possono essere utilizzati per accedere a un percorso di accelerated approval dei nuovi trattamenti contro l’emofilia.

Nel campo delle malattie della retina, la terapia genica può favorire il trattamento di una vasta gamma di patologie sia negli adulti che in popolazioni pediatriche. Anche in questo caso, la nuova linea guida fornisce spunti per lo sviluppo pre-clinico e il design degli studi clinici di questi prodotti, che sono in genere somministrati sotto forma d’iniezione intravitreale o subretinale. In alcuni casi è anche possibile incapsulare la sostanza attiva in un dispositivo che viene impiantato nell’occhio, per un delivery di più lunga durata.

Un campo che potrebbe fortemente beneficiare dello sviluppo di terapie geniche mirate è quello delle malattie orfane, un gruppo che secondo i National Institutes of Health comprende quasi 7 mila patologie diverse, di cui l’80% circa deriva da singoli difetti nel genoma dei pazienti. Anche in questo caso, la nuova linea guida fornisce agli interessati indicazioni su tutte le fasi dello sviluppo, dalla preclincia alla produzione, a tutte le fasi di sviluppo clinico.
Proprio lo sviluppo clinico rappresenta una fase particolarmente delicata in relazione a malattie rare, a causa delle popolazioni spesso molto ristrette di pazienti che influenzano la messa a punto del disegno degli studi, le valutazioni di fattibilità e sicurezza e l’interpretazione dei dati sull’efficacia del prodotto.

Le tre linee guida di portata generale

Le altre tre linee guida riguardano argomenti di portata più generale, validi per lo sviluppo di tutte le terapie geniche, e sono aggiornamenti di linee guida già esistenti secondo lo stato dell’arte e le indicazioni di feedback che Fda ha ricevuto dalle parti interessate. Anche queste guideline sono ancora in versione draft, aperte a ulteriori modifiche sulla base dei nuovi commenti.
Alla parte CMC (Chemistry, Manufacturing, and Control) del dossier regolatorio è dedicata la prima linea guida, che guida le aziende a produrre tutte le informazioni necessarie e sufficienti a dimostrare l’identità, la qualità, la purezza, la sicurezza e la potenza/forza degli investigational gene therapy products. La linea guida segue la struttura della linea guida Fda sul Common Technical Document e si applica sia a prodotti per uso umano sia in forma singola che di terapia di combinazione, in quest’ultimo caso sia in accoppiamento con un altro farmaco che con un dispositivo medico.

Il controllo dei vettori retrovirali – sia durante le fasi produttive che dopo somministrazione della terapia genica al paziente – è fondamentale per assicurarne la sicurezza. La linea guida dedicata al testing dei vettori retrovirali fornisce indicazioni in tal senso, in modo particolare per quanto riguarda l’identificazione e la quantità di materiale retrovirale da sottoporre a test e i metodi generali di testing che possono essere utilizzati.

Essendo un tipo di applicazione molto recente, pochi dati sono per il momento disponibili sull’efficacia e la sicurezza d’uso delle terapie geniche sul lungo periodo, nel post-marketing. Proprio al monitoraggio di lungo termine dei pazienti che hanno ricevuto questo tipo d’intervento terapeutico è dedicata l’ultima linea guida di Fda, che descrive il disegno degli studi di long-term follow-up (LTFU) e degli studi osservazionali necessari per raccogliere dati sugli effetti avversi che compaiono dilazionati nel tempo dopo somministrazione della terapia. La linea guida pone particolare attenzione alle caratteristiche del prodotto e ai fattori legati al paziente, oltre che ai dati preclinici e clinici da considerare nella valutazione circa la necessità di osservazioni LFTU.

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