I più recenti modelli di sviluppo dei farmaci puntano sempre più ai dati derivanti fasi di sviluppo precoce come elemento chiave per predire al meglio il reale potenziale del prodotto e, di conseguenza, ottimizzare tutti i passaggi per traslare la ricerca verso l’approvazione finale  riducendo al contempo il più possibile i rischi del percorso. Proprio al tema dell’ottimizzazione del confine tra sviluppo preclinico e clinico è stato dedicato un workshop organizzato lo scorso marzo dalla Association of the British Pharmaceutical Industry (ABPI) in collaborazione con la Academy of Medical Sciences, i cui risultati sono stati pubblicati nel report “Bridging the preclinical-clinical boundary”.

Uno scambio in due direzioni

La ricerca traslazionale si basa su quattro pilastri chiave, che il rapporto inglese identifica nella disponibilità di skill interdisciplinari e cross-settoriali, in infrastrutture in grado di supportare la ricerca collaborativa e lo scambio di conoscenza, in un quadro regolatorio agile flessibile a supporto dello sviluppo e di tecnologie innovative che mettano a disposizione maggiori opportunità proprio a livello della linea di confine.

La corretta identificazione di quest’ultima è essenziale per la decisione più critica, il momento in cui l’evidenza preclinica è considerata sufficiente per avviare i primi studi clinici nell’uomo. Il maggior livello di attrito nello sviluppo clinico è proprio legato alle fasi iniziali, fase 1 e fase 2, che richiedono forti investimenti da parte delle aziende.
Lo scambio ‘a due vie’ di evidenze scientifiche robuste tra il confine preclinica-clinica è stato individuato dai partecipanti al workshop come lo strumento migliore per far si che il disegno degli studi clinici risponda al meglio ai dati ottenuti in preclinica e viceversa, le osservazioni cliniche possano fornire un feedback per ulteriori approfondimenti in vitro o su modelli animali. Sarebbe in questo modo possibile giungere all’ottimizzazione della scelta iniziale e validazione del target di sviluppo clinico, all’identificazione dei biomarker che lo supportano e all’ottenimento delle migliori evidenze di efficacia.

Un approccio integrato e interdisciplinare

Lo scambio a due vie è possibile solo attraverso una forte integrazione sia livello di infrastrutture di ricerca che degli skill interdisciplinari che giocano un ruolo essenziale per la buona riuscita del modello collaborativo. Obiettivo non così semplice da raggiungere, se si pensa alla tradizionale, netta divisione tra le funzioni di ricerca preclinica e clinica tipica dello sviluppo farmaceutico. Lo scoglio potrebbe venire superato attraverso l’erogazione di incentivi e ricompense per il raggiungimento degli obiettivi, anche a livello di percorso di carriera. Le diverse visioni tipiche degli ambiti accademici, clinici e universitari potrebbero ad esempio venire affrontate prevedendo che i ricercatori accademici possano utilizzare il raggiungimento di determinate milestone cliniche alla stregue di pubblicazioni in riviste ad alto impact factor, suggerisce il documento.
Alla base di tutto, però, ci dovrebbe essere un’essenziale attività di formazione per integrare gli skill con le indispensabili conoscenze di bioinformatica, statistica, farmacologia clinical e scienze farmaceutiche, che permettano ai tutti i membri del team interdisciplinare una proficua comunicazione. Team che dovrebbe spaziare dai ricercatori di base ai project manager, dagli esperti regolatori ai clinici e agli statistici. Tutte anime che lavorano a un obiettivo comune, la caratterizzazione della qualità della molecola in base alle sue caratteristiche chimico-fisiche e la messa a punto del disegno ottimale delle fasi cliniche precoci per informare il percorso di sviluppo clinico successivo.

Come rafforzare l’interazione

La forte interazione tra università, centri clinici e industria è anche alla base del modello di medicina sperimentale, che richiede una forte permeabilità tra i diversi settori.Un obiettivo raggiugibile, secondo gli esperti inglesi, attraverso azioni di formazione che partano fin dal percorso iniziale di studio in medicina. La disponibilità di ‘front door organisations’, come ad esempio gli uffici di ricerca traslazionale (TRO) delle università e dei cluster scientifici, può facilitare l’individuazione dell’expertise a dispozione delle aziende, soprattutto quelle di più piccole dimensioni. Il principio base della sharing excellence dovrebbe venire perseguito dall’industria attraverso gli strumenti delle collaborazioni pre-competitive, dell’open science e dell’open innovation.

Tecnologie e infrastrutture complesse

Le moderni tecnologie sono sempre più complesse, e richiedono infrastrutture per la loro gestione di non minore complessità. L’organizzazione di network che mettano a disposizione delle aziende interessate questa vasta gamma di competenze è un altro elemento chiave individuato nel corso del workshop. L’accesso ai network potrebbe, ad esempio, essere declinato attraverso il supporto di ‘matrixed support’ team gestiti dai TRO, che diventerebbero elementi fondamentali per la corretta gestione del passaggio a due sensi dei dati e delle informazioni a livello del confine preclinica-clinica. Esempi di attività che potrebbero rientrare in questo approccio matriciale sono la validazione dei dati preclinici, le norme di buona fabbricazione e le good laboratory practice, le competenze di tipo regolatorio e quelle per il disegno e la gestione degli studi clinici. Tale tipo di ottimizzazione del processo di passaggio tra sviluppo preclinico e clinico potrebbe anche favorire, secondo APBPI, gli investimenti a sostegno della ricerca clinica precoce sia da parte dell’industria che dei venture capital.

Anche le tecnologie emergenti potrebbero favorire la definizione sempre più precisa del confine e lo scambio di informazioni attraverso di esso: gli esperti che hanno preso parte al workshop hanno identificato, ad esempio, i sistemi microfisiologici organ-on-a-chip come elementi in grado di permettere una valutazione preliminare in vitro di molti parametri e fenomeni fisiologici, inclusi quelli di farmacocinetica e farmacodinamica, prima d’iniziare la sperimentazione in umano. L’auspicio espresso nel documento di ABPI è che tale tipo di modello possa un giorno diventare complementare, o finanche sostituire completamente, la sperimentazione animale.

Un quadro regolatorio agile

Secondo gli esperti inglesi, i modelli di ‘devolved health systems’ potrebbero risultare molto utili a supporto di studi clinici pilota integrati ed early stage, in quanto permetterebbero di valutare in modo rapido e iterativo piccoli miglioramenti del prodotto, senza gravare sui costi e riducendo di molto sia i tempi che i rischi dello sviluppo clinico.
Il ricorso a disegni innovativi per gli studi clinici precoci – che ad esempio possano prevedere l’eliminazione o l’aggiunta di un braccio dello studio, il cambiamento dei parametri di randomizzazione o delle metodologie statistiche – richiede un forte supporto a livello degli enti regolatori preposti a valutare la validità di tali studi. L’esempio portato dal documento di Abpi è quello dell’Innovation Office dell’ente regolatorio britannico Mhra.

Viene sottolineata anche l’importanza di mantenere sempre viva la comunicazione con i regolatori per informarli delle più recenti innovazioni tecnologiche che protebebero impattare sul percorso scelto per lo sviluppo (come ad esempio i sistemi organ-on-a-chip) e quella di favorire il coinvolgimento dei pazienti attraverso le loro associazioni rappresentative.

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