Continua il momento d’oro dell’immunoterapia, che ha visto la recente assegnazione del premio Nobel per la Medicina 2018 ai suoi scopritori James P. Allison e Tasuku Honjo: la nuova frontiera si chiama CAR-NK e utilizza le cellule natural killer (NK) al posto dei linfociti T utilizzati nella terapia CAR-T. Rispetto a quest’ultima, inoltre, il nuovo approccio potrebbe presentare anche il vantaggio di una minore tossicità per il paziente, anche se le evidenze cliniche per il momento disponibili sono davvero ancora troppo poche. La somministrazione delle terapie CAR-T, infatti, è a volte associata alla “sindrome da rilascio di citochine”, un evento avverso particolarmente grave che può provocare pesanti danni d’organo e anche la morte del paziente.


L’approccio CAR-NK non offre solo maggiore sicurezza, ma anche processi produttivi più semplici e a costi minori, grazie alla possibilità di produzioni ‘off-the-shelf’, dove i lotti di cellule ingegnerizzate verrebbero ottenuti a partire da un singolo lotto di cellule NK da donatore sano, e potrebbero essere utilizzati per trattare molti pazienti diversi, proprio come un farmaco tradizionale preso dallo scaffale della farmacia.
Diversi studi recenti hanno affrontato l’argomento dell’espressione dei chimeric antigen receptors (CAR) sulle cellule NK che, come dice il loro nome, sono scarsamente specializzate e sono preposte all’eliminazione di qualsiasi tipo di cellula estranea all’organismo. E lo sfruttamento delle cellule del sistema immunitario potrebbe non fermarsi ancora qui: il prossimo passo avanti su cui stanno lavorando molti ricercatori, infatti, riguarda il possibile utilizzo anche dei macrofagi, riporta Mitch Leslie su Science.

Cellule off-the-shelf per tanti pazienti

Uno dei principali vantaggi offerti dalle cellule NK rispetto alle cellule T, secondo i ricercatori dell’Universityà di California – San Diego School of Medicine e dell’Università del Minnesota che hanno firmato la ricerca pubblicata a giugno 2018 su Cell Stem Cell, sarebbe rappresentato dalla possibilità di produrre e somministrare tali cellule in modalità “off-the-shelf”, senza bisogno di matching col singolo paziente.

Lo studio ha testato le cellule CAR-NK ottenute a partire da cellule staminali pluripotenti indotte umane (iPSCs) su un modello di tumore ovarico nel topo, paragonandone l’attività sia rispetto ad altri tipi di cellule NK che rispetto a cellule CAR-T. Secondo gli autori, le due tipologie di cellule ingegnerizzate coi recettori chimerici avrebbero dimostrato un’attività simile, ma con una minore tossicità a favore delle cellule CAR-NK. Secondo il senior author dello studio, Dan Kaufman, le potenzialità del metodo potrebbero estendersi ad altri tipi di tumori solidi, come quelli della mammella, del cervello e del colon, come pure a tumori liquidi del sangue come le leucemie.
Una delle sfide principali dell’immunoterapie è la produzione clinica delle cellule modificate”, ha sottolineato Kaufman, secondo cui un batch di cellule NK derivate da iPSC potrebbe bastare per trattare qualche migliaio di pazienti. “Ciò significa che potremmo sviluppare trattamenti standardizzati ‘off-the-shelf’ e usarli in combinazione con altri farmaci contro i tumori”.

La produzione delle terapie CAR-T, invece, segue un iter complesso e personalizzato, che parte dal prelievo dei linfociti T del singolo paziente, che vengono quindi ingegnerizzati col recettore chimerico per l’antigene, amplificati in laboratorio e infine reinfusi al paziente stesso. Tra le difficoltà da affrontare e che limitano la portata applicativa del metodo, il fatto che le precedenti chemioterapie affrontate dal paziente possano aver completamente distrutto i suoi linfociti T. In questi casi, il ricorso a cellule CAR-T prodotte a partire da linfociti T da donatore non è esente dal rischio di rigetto da trapianto.
Il gruppo dell’Università di San Diego ha già avviato una collaborazione con la società biotech Fate Therapeutics per proseguire nello sviluppo delle cellule CAR-NK fino a raggiungere la fase clinica.

In Cina i primi test di fase 1 sull’uomo

Ancora una volta è la Cina ad aver testato per prima il nuovo approccio CAR-NK sull’uomo: uno studio pubblicato a giugno 2018 su Am. J. Cancer Res. descrive i risultati ottenuti in uno studio di fase 1 avviato nel 2016 per testare la sicurezza delle cellule CD33-CAR NK-92 in tre pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (Aml) recidiva e refrattaria. I ricercatori cinesi riportano di non aver osservato effetti avversi significativi fino a dosi di immunoterapia pari a 5 miliardi di cellule per paziente.

Secondo l’articolo, gli scienziati cinesi puntano ora a ottimizzare il loro approccio identificando i pazienti che potrebbero meglio rispondere a questo tipo di trattamento, tramite analisi dell’espressione del recettore target CD33 sulla superficie delle cellule tumorali. Tra le altre migliorie allo studio, la possibilità di eliminare il passaggio di irraggiamento delle cellule CAR-NK-92 originariamente ottenute da un paziente affetto da linfoma, ad esempio tramite inserimento di un gene suicida. Le cellule irraggiate, infatti, presenterebbero un minor livello di citotossicità e potrebbero essere quindi più indicate per il trattamento di tumori a sviluppo più lento dell’Aml, come ad esempio il mieloma multiplo, su cui il gruppo cinese ha già condotto studi pre-clinici in vitro e in vivo. Anche l’affinità per il recettore target CD33 va meglio studiata, scrivono gli autori dello studio, per poter pienamente dispiegare le potenzialità terapeutiche delle cellule CAR-NK. Cellule che potrebbero anche venire ingegnerizzate in modo multiplo, ad esempio anche per essere attive contro l’antigene FLT3 espresso sulla superficie delle cellule leucemiche Aml.

Negli Stati Uniti, invece, il gruppo dell’Anderson Cancer Center guidato da Katy Rezvani ha iniziato nel 2017 uno studio clinico per il trattamento di leucemie e linfoma basato sull’uso di cellule CAR-NK ottenute a partire da cellule NK ottenute da donazioni di cordone ombelicale
In Europa, uno dei pionieri della ricerca sulle cellule CAR-NK è il tedesco Torsten Tonn dell’Università Tecnica di Dresda, tra gli sperimentatori che stanno conducendo uno studio clinico per il trattamento del glioblastoma.

Anche l’Italia è in campo

L’Italia, storicamente tra i leader dei nuovi approcci di terapie avanzate geniche e cellulari, è presente anche nel panorama dello sviluppo delle terapie CAR-NK. Risale, infatti, alla fine del maggio scorso l’accordo vincolante per lo sviluppo e la produzione di terapie allogeniche CAR-NK siglato tra MolMed e Glycostem, grazie al quale l’azienda milanese potrà utilizzare la piattaforma tecnologica dell’azienda biotech olandese. Secondo quanto reso noto, l’operazione s’inquadra nella strategia di MolMed di ampliare la propria pipeline di prodotti basati sulla tecnologia CAR; l’azienda italiana ha ottenuto i diritti esclusivi per l’utilizzo del prodotto finale, a fronte di pagamenti upfront, milestone e royalty, mentre Glycostem mantiene la responsabilità della produzione GMP (nella nuova officina che dovrebbe essere autorizzata entro fine 2018) e del rilascio del prodotto finito. “Mentre la nostra prima terapia CAR-T autologa si avvicina all’autorizzazione per il primo studio clinico di fase I/II, con questo nuovo progetto MolMed si prepara ad espandere le proprie competenze nel promettente campo delle terapie allogeniche, potendo far leva sulla propria riconosciuta esperienza nelle terapie geniche e cellulari, unita all’innovativa piattaforma tecnologica di Glycostem, che utilizza cellule NK derivate da staminali di cordone ombelicale”, ha commentato l’amministratore delegato di MolMed, Riccardo Palmisano a suggello dell’accordo.
MolMed è già impegnata nello sviluppo di una immunoterapia genica CAR-T CD44v6, attualmente in avanzata fase di sviluppo preclinico contro le neoplasie ematologiche e numerosi tumori solidi epiteliali. Le immuterapie cellulari allogeniche off-the shelf basate su cellule NK sono, invece, proprio il core business di Glycostem, che ha sviluppato una piattaforma tecnologica che include l’espansione in vivo di una popolazione di cellule NK pure e altamente reattive per applicazioni cliniche. Il suo primo prodotto ha completato la fase clinica I su pazienti anziani e fragili affetti da leucemia mieloide acuta.

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