Grazie alla terapia genica, è stato svelato il ruolo delle cellule staminali del sangue e ne è stato individuato l’albero genealogico.
Un gruppo di ricercatori è riuscito a tracciare la storia di oltre 140.000 cellule trapiantate nei cinque anni successivi al trattamento. Questo è stato realizzato attraverso le analisi di follow-up dei primi bambini trattati con terapia genica per la sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) e ha permesso di conoscere il ruolo delle diverse famiglie di staminali sia nella prima fase successiva al trapianto quando avviene la ricostruzione da zero del sistema ematopoietico sia in quella stazionaria di mantenimento.
La scoperta è stata eseguita da un gruppo di ricercatori dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget), guidati da Alessandro Aiuti, vice-direttore SR-Tiget, insieme a Luca Biasco, oggi all’Harvard Medical School di Boston. Il gruppo di ricerca ha lavorato grazie ai finanziamenti ricevuti da Fondazione Telethon, dal Ministero della Salute e della Commissione europea.
Lo studio è stato pubblicato su Nature Medicine.
I risultati della ricerca aprono nuove prospettive per tutto l’ambito ematologico, dimostrando che la ricerca per le malattie rare produce conoscenze e innovazioni preziose per la vita di molti.
La terapia genica per le immunodeficienze primitive
Il processo attraverso il quale le cellule del sangue vengono continuamente rigenerate a partire dalle staminali del midollo è sempre stato difficile, se non impossibile, da studiare in vivo nell’uomo.
L’avvio delle prime sperimentazioni cliniche di terapia genica per le immunodeficienze primitive ha però cambiato le cose. In questi approcci terapeutici (di cui l’SR-Tiget dell’Ospedale San Raffaele è un punto di riferimento a livello mondiale) le cellule staminali del midollo, che nei pazienti presentano un gene mutato (causa della malattia), vengono estratte e corrette, inserendo al loro interno una copia funzionante dello stesso gene. La modifica genetica avviene attraverso un virus svuotato del suo contenuto replicativo e usato come vettore per consegnare la terapia nelle cellule. Una volta corrette, queste ultime vengono infuse nuovamente nel paziente, dove, per duplicazione e differenziazione, riproducono tutte le altre cellule del tessuto sanguigno.
«L’inserimento del gene terapeutico nel DNA delle cellule del paziente permette non soltanto di renderle funzionali e sane, ma anche di studiare cosa accade a ciascuna di loro nel corso dei mesi e degli anni successivi al trapianto – spiega Alessandro Aiuti, coordinatore della ricerca clinica in SR-Tiget e professore ordinario presso l’Università Vita-Salute San Raffaele. – Questo perché il gene inserito si posiziona in un punto casuale del DNA, che è diverso per ciascuna cellula. Le sue coordinate diventano così una sorta di codice a barre, un’etichetta che identifica quella specifica cellula staminale e tutte le cellule del sangue che deriveranno da lei».
Dalla terapia genica allo studio del destino delle cellule derivate dalle staminali trapiantate
Finora sono stati trattati con la terapia genica sperimentale messa a punto al San Raffaele sedici pazienti affetti da WAS, la metà dei quali è inclusa in uno studio clinico finalizzato alla registrazione della terapia e sponsorizzato da Orchard Therapeutics. Degli otto pazienti inclusi nello studio registrativo, sei sono descritti in questa ricerca. La terapia si sta dimostrando sicura ed efficace.
I ricercatori hanno analizzato i campioni di sangue e midollo che nel corso di 5 anni sono stati prelevati da questi pazienti trattati per WAS come parte del normale follow-up alla terapia, necessario per controllarne sicurezza ed efficacia. All’interno dei campioni hanno “contato” le cellule identificate da ciascun “codice a barre” e le hanno classificate per tipologia. Attraverso dei modelli matematici sono poi riusciti a ricostruire la loro posizione all’interno di un vero e proprio albero genealogico. Facendolo hanno scoperto che ci sono specifiche famiglie di cellule staminali che giocano ruoli diversi nella rigenerazione del sangue.
Alcuni tipi di cellule sono fondamentali nei primi mesi successivi al trapianto, quando il sistema ha bisogno di ricostruirsi da zero e a velocità elevata. Altri rimangono invece dormienti, per entrare in azione solamente più avanti e dare il loro fondamentale contributo durante la fase cosiddetta stazionaria, quella di mantenimento del tessuto nelle normali condizioni di salute.
«Uno dei dati emersi dallo studio, che potrebbe avere ripercussioni dirette nel campo dei trapianti di midollo, è la capacità delle staminali specializzate nel produrre linfociti di mantenere la propria popolazione stabile in modo pressoché autonomo, cioè senza aver bisogno di essere costantemente ripopolate dalle cellule staminali di livello superiore, non ancora specializzate» – spiega Serena Scala, ricercatrice del SR-Tiget, tra i primi autori del lavoro.
La sindrome di Wiskott-Aldrich
La sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) è una malattia genetica rara del sistema immunitario. È causata da una mutazione nel gene che codifica per la proteina WASp, espressa principalmente nelle cellule del sangue. Questa proteina svolge, tra gli altri, un ruolo chiave nella formazione del citoscheletro. La mutazione determina la presenza di una copia non funzionante della proteina. Ne conseguono grave immunodeficienza e trombocitopenia.
