Con la pubblicazione, lo scorso 8 novembre, del “Discussion paper: Use of patient disease registries for regulatory purposes – methodological and operational considerations” (clicca sul link per la pagina dedicata sul sito di Ema), l’Agenzia europea dei medicinali ha aperto la fase di consultazione pubblica sull’uso dei registri dei pazienti per l’ottenimento di dati e informazioni utili per le procedure regolatorie.
La consultazione è aperta fino al 30 giugno 2019; tutti gli interessati possono inviare ad Ema i propri commenti utilizzando l’apposto modulo reperibile sul sito dell’Agenzia, che deve essere inviato all’indirizzo e-mail EMAregistries@ema.europa.eu. Il documento finale finalizzato con i commenti dovrebbe essere posto in consultazione presso i diversi comitati di Ema entro fine del prossimo anno.
I punti principali del documento in discussione
L’attuale bozza costituisce la base per la discussione sugli aspetti metodologici e operativi dell’uso dei registri di pazienti a fini regolatori ed è stata redatta dalla Task Force costituita nell’ambito della Patient Registries Initiative di Ema. L’obiettivo è arrivare alla raccolta di dati di elevata qualità sulla base della disponibilità di “good registry practices“.
I registri di pazienti rappresentano uno snodo fondamentale del modello di sanità fondato sulla real world evidence, in quanto permettono di raccogliere in modo uniforme e strutturato le osservazioni sull’evolvere delle condizioni cliniche dei pazienti e dei trattamenti a cui sono sottoposti. Ancora più specifici sono i registri di malattia, che raggruppano i pazienti sulla base di specifiche condizioni patologiche. I registri di prodotto, infine, secondo gli esperti di Ema possono rappresentare un’alternativa utile solo in alcuni casi, ad esempio per gruppi selezionati di pazienti di solito poco rappresentati all’interno degli studi clinici (come ad esempio i pazienti geriatrici).
Gli enti regolatori, specifica però il documento di Ema, preferiscono di solito i registri di pazienti poichè questi ultimi sono in grado di fornire indicazioni sugli esiti dei diversi tipi di trattamento ricevuti dai pazienti, e possono supportare una gamma più ampia di disegni degli studi clinici. E’ inoltre importante aver chiara la differenza tra un registro di pazienti e uno studio clinico basato su un registro.
I registri di malattia
Il primo punto importate di un registro di pazienti è ovviamente la selezione dei pazienti stessi, che devono essere arruolati in modo esaustivo e senza bias di selezione. La task force ha evidenzato come quest’ultimo fattore possa spesso essere di difficile identificazione.
Il registro, poi, è popolato di dati che devono essere registrati in modo completo, accurato e continuativo nel tempo. Il discussion paper propone una lista base di elementi temporali, che dovrebbero assere associati a definizioni standardizzate all’interno dei diversi registri. Un set base di core data elements dovrebbero essere raccolti per tutti i pazienti, in modo armonizzato. Questi elementi dovrebbero anche essere mappati tra i diversi registri per la stessa malattia in modo da supportare le valutazioni regolatorie e implementare parametri comuni per la qualità dei sistemi, lo scambio e l’analisi dei dati. Anche le terminologie utilizate dovrebbero essere standardizzate, e ricondotte a una lista di termini standard valida a livello internazionale.
La gestione dei registri dovrebbe essere improntata a criteri continui di gestione della qualità, con previsione di misure e indicatori di qualità adatti a misurarne le prestazioni e al miglioramento continuo.
La gestione dei dati di safety per i registri gestiti in ambito universitario o di centri di ricerca dovrebbe seguire le normative nazionali, operando attraverso i normali canali della farmacovigilanza per la tramsissione degli effetti avversi. Ogni altro sistema per la raccolta di questa tipologia di dato all’interno dei registri dovrebbe seguire il framework regolatorio per gli studi di post-authorisation safety (Pass). La task force evidenza come i registri di malattia non siano di solito adatti a identificare nuovi segnali di safety o per condurre analisi statistiche rapide.
La governance dei registri di malattia risponde di norma agli scopi per cui sono stati creati. Il documento di Ema chiede uno sforzo collaborativo tra tutte le parti coinvolte nella loro gestione al fine di identificare da subito i registri importanti per una certa procedura regolatoria. Tale obiettivo può essere facilitato dalla disponibilità di principi comuni per la condivisione dei dati tra i registri, i titolari/applicant e le autorità regolatorie.
I registri di studio
E’ sempre più frequente la richiesta regolatoria di studi post-approvazione di sicurezza (Pass) o efficacia (Paes), visto i percorsi registrativi agevolati di cui godono molti farmaci inovativi. In questo caso, il monitoraggio sui dati generati dagli studi ricade sul titolare Aic, che deve informare le autorità regoaltorie di qualsiasi elemento possa inficiare il rapporto beneficio-rischio del prodotto sotto osservazione. Lo studio deve essere registrato in una banca dati pubblica e i dati ad esso relativo devono essere accessibili per audit, verifiche e ispezioni.
La compelssità della messa a punto di uno registro di studio richiederebbe che il confronto con l’autorità regolatoria inizi già dalla fase di scientific advice, o comunque nella fase iniziale della procedura regoaltoria. La task force raccomanda che tale discussione includa anche i coordinatori del registro, oltre che l’ente regoaltorio e l’applicant. Altrettanto precoce dovrebbe essere la scelta del metodo per la raccolta dei dati durante lo studio clinico, sia primari che secondari. Tale scelta dovrebbe sempre essere chiaramente esplicitata nel protocollo, in quanto impatta anche sulle attività di farmacovigilanza. Le good pharmacovigilance practice (GVP) Module VII, inisieme alle linee guida tecniche, rappresentano lo standard da seguire. Nel caso di studi con divesi medicinali, tutti i relativi titolari dovrebbero partecipare a un registro di studio condiviso e basato su un unico protocollo clinico. Lo stesso dicasi per gli studi multi-sito.
Il discussion paper di Ema prende anche in considerazione i criteri che andrebbero considerati per l’arruolamento dei pazienti e le relative sfide metodologiche, in modo particolare per quanto riguarda linclusione di pazienti “incidenti” o “prevalenti”. Una scelta che influenza l’analisi dei dati e l’interpretazione dei risultati dello studio. Anche gli studi con arruolamento prospettico presentano particolari criticità di cui tenere in conto per la creazione e gestione dei registri.
L’investigator è responsabile per la raccolta dei dati necessari alla conduzione dello studio, inclusi quelli relativi all’analisi di sensibilità. La verifica della qualità dei dati può venire condotta tramite audit periodici usando un approccio basato sul rischio. Il documento di Ema suggerisce a questo riguardo di considerare come minimo il 10% di pazienti registrati nei diversi centri di seprimentazione, scelti in modo randomizzato.
Ogni studio richiede la selezione del metodo statistico piu appropriato per l’analisi dei dati, al fine di rispondere in modo adeguato al quesito scientifico alla base del desiderato effetto terapeutico. La task force sottolinea come in ogni caso andrebbe sempre ricordato che i registri rappresentano coorti osservazionali selezionate, che presentano problemi specifici per l’analisi dei dati. Per quanto riguarda i dati di safety, il documento distingue tra studi con raccolta diretta dei dati primari da parte dei sanitari o del consumatore o studi che si basano sull’uso secondario dei dati.
I dati degli studi Pass o Paes, infine, devono essere trasmessi alle autorità regoaltorie nel formato legalmente previsto, con possibilità per i regolatori di richiedere ulteiori chiarimenti o informazioni.
