I pazienti affetti da tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato con mutazione KRASG12C e in progressione dopo almeno una precedente linea di terapia sistemica hanno a disposizione una nuova arma per contrastare l’avanzamento della malattia: la Commissione europea ha infatti concesso l’approvazione condizionata all’immissione in commercio al medicinale di Amgen  Lumykras® (sotorasib). Il prodotto è un  inibitore di KRASG12C first-in-class, la cui indicazione approvata in via condizionata dovrà ora essere ulteriormente verificata mediante studi clinici confirmatori del beneficio clinico. La decisione della Commissione Ue si è basata sul parere positivo del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) di EMA.

Il tumore al polmone NSCLC rappresenta la grande maggioranza (circa l’84%) dei 2,2 milioni di nuove diagnosi di carcinoma polmonare individuate ogni anno a livello globale, di cui circa 400.000 nuovi casi in Europa. In Italia il tumore al polmone è la seconda neoplasia più frequente negli uomini (14%) e la terza nelle donne (7%), con circa 41 mila nuovi casi stimati nel 2020. La mutazione KRASG12C è presente in circa il 13-15% dei pazienti europei affetti da NSCLC non squamoso.

I principali dati che hanno portato all’approvazione

Lo studio clinico registrativo di fase 1 e 2 CodeBreaK 100 ha indagato l’efficacia e sicurezza di sotorasib nel trattamento del NSCLC in un totale di 126 pazienti con mutazione KRASG12C (124 dei quali presentavano lesioni valutabili a livello centrale, secondo i criteri RECIST al basale), sulla base di una monosomministrazione giornaliera per via orale del farmaco. I pazienti avevano precedentemente ricevuto una terapia antitumorale sistemica, indicata per il tipo di neoplasia e lo stadio della malattia.

L’endpoint primario per lo studio di Fase 2 è stato il tasso di risposta obiettiva valutato a livello centrale (ORR), risultato essere del 37,1% (IC al 95%: 28,6-46,2), con durata mediana della risposta (DoR) di 11,1 mesi. Le reazioni avverse più comuni sono state diarrea (34%), nausea (25%) e stanchezza (21%). Quelle gravi (di grado ≥3) più comuni sono state: aumento del livello di alanina aminotransferasi (ALT; 5%), aumento di aspartato aminotransferasi (AST; 4%) e diarrea (4%).

È stato condotto anche uno studio di fase 2 sul tumore al colon-retto (CRC), che ha completato l’arruolamento e i cui risultati sono stati sottoposti a revisione per la pubblicazione. Sotorasib è stato anche testato in confronto a docetaxel nel NSCLC con mutazione KRASG12C, in uno studio di fase 3 (CodeBreaK 200 )che ha coinvolto 345 pazienti affetti da NSCLC con mutazione KRASG12C localmente avanzato e non resecabile, o metastatico precedentemente trattato.

Amgen sta lavorando a livello globale allo sviluppo di oltre 10 regimi di combinazione con sotorasib, oltre che a investigare la sua utilità anche su altri tipi di tumori solidi; i pazienti finora trattati con il nuovo principio attivo sono oltre 4 mila. Sotorasib era stato approvato da FDA, negli Stati Uniti, con procedura accelerata a maggio 2021; anche le autorità regolatorie di Emirati Arabi Uniti, Svizzera e, nell’ambito del Project Orbis della FDA, Canada e Gran Bretagna hanno concesso un’autorizzazione per il prodotto. Sempre attraverso il Project Orbis, le domande di AIC per sotorasib sono in fase di valutazione anche in Australia, Brasile, Singapore e Israele, e sono state depositate in altri dodici paesi.

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