Fingolimod per la sclerosi multipla pediatrica nello studio PARADIGMS ha ridotto in misura significativa le ricadute rispetto a interferone beta-1a. Lo studio, il primo sulla SM pediatrica, ha così raggiunto l’endpoint primario. Gli altri trattamenti attualmente disponibili non sono stati valutati nel corso di studi di confronto specificamente disegnati per bambini e adolescenti.
Attualmente c’è un bisogno insoddisfatto di trattamenti sicuri ed efficaci per la SM nei bambini e negli adolescenti, per i quali non esistono terapie disease modifying specificamente approvate. I bambini e gli adolescenti affetti da SM devono affrontare disabilità fisiche e cognitive, che limitano pesantemente la loro capacità di compiere le attività quotidiane, come l’andare a scuola.
Novartis ha annunciato l’esito positivo dello studio di fase III PARADIGMS, volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di fingolimod, con somministrazione orale una volta al giorno, in bambini e adolescenti (di età dai 10 ai 17 anni) affetti da sclerosi multipla (SM). I dati mostrano come fingolimod per via orale abbia portato, su un periodo fino a due anni, una riduzione significativa e clinicamente rilevante nel numero di ricadute (tasso annualizzato di ricadute) rispetto a interferone beta 1-a intramuscolo.
Il profilo di sicurezza di fingolimod è risultato coerente con quello osservato negli altri studi clinici (condotti sugli adulti), con un numero complessivamente maggiore di eventi avversi riportato nel gruppo trattato con interferone.
PARADIGMS è il primo studio di fase III randomizzato e controllato mai condotto su una terapia disease modifying (DMT, Disease Modifying Therapy) nella SM pediatrica.
«Vivere con la SM è una sfida impegnativa, a qualunque età. Tuttavia, la comparsa della malattia nei bambini e negli adolescenti, che vivono una fase della vita in cui dovrebbero svilupparsi e focalizzarsi sul loro futuro, può essere devastante – ha sottolineato Vas Narasimhan, Global Head of Drug Development e Chief Medical Officer di Novartis. – In assenza di opzioni terapeutiche specificamente approvate sulla base di studi accurati come il PARADIGMS, il rischio di una progressione a lungo termine della patologia è decisamente maggiore».
«Il risultato di questo studio è una notizia entusiasmante per la comunità di pazienti affetti da SM, ognuno dei quali potrà beneficiare dei passi avanti compiuti nella realizzazione di studi di alta qualità, interamente basati sulle evidenze scientifiche, come questo. Desidero ringraziare i ragazzi affetti da SM e le loro famiglie, insieme ai medici e gli infermieri che hanno partecipato e hanno reso possibile la realizzazione di uno studio così importante» – ha aggiunto Vas Narasimhan.
Fingolimod è stato approvato per il trattamento della SM pediatrica negli USA nel mese di maggio 2018.
Lo studio PARADIGMS su fingolimod per la sclerosi multipla pediatrica
Lo studio di fase III PARADIGMS (NCT01892722) è uno studio a durata flessibile (fino a due anni), in doppio-cieco, randomizzato e multicentrico, volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di fingolimod per via orale rispetto a interferone beta-1a in bambini e adolescenti con diagnosi confermata di sclerosi multipla, seguito da una fase di estensione in aperto di cinque anni. PARADIGMS ha reclutato 215 bambini e adolescenti con la SM, di età compresa tra i 10 e i 17 anni, con EDSS (Expanded Disability Status Scale) tra 0 e 5,5. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere fingolimod per via orale (0,5 mg o 0,25 mg, in base al peso del paziente) una volta al giorno o interferone beta-1a per via intramuscolare una volta alla settimana.
L’endpoint primario dello studio era la frequenza di ricadute nei pazienti trattati fino a 24 mesi (tasso annualizzato di ricadute). Gli endpoint secondari comprendevano il numero delle lesioni T2 nuove o aumentate di volume, il numero di lesioni T1 captanti il gadolinio, la sicurezza e le proprietà farmacocinetiche di fingolimod; ognuno di questi endpoint è misurato sull’intero periodo di trattamento.
Lo studio di fase III PARADIGMS è stato condotto in 87 ospedali di 25 Paesi nel mondo ed è stato disegnato in collaborazione con la Food and Drug Administration statunitense, l’European Medicines Agency e l’International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group.
Fingolimod negli adulti
Fingolimod è una terapia orale modificante la malattia (DMT, Disease Modifying Therapy) altamente efficace nel controllare l’attività di malattia nella sclerosi multipla recidivante (SMR). Determina infatti una ridistribuzione linfocitaria reversibile e ha effetto sia sui danni focali sia sui danni diffusi del sistema nervoso centrale (CNS) causati dalla SM.
Studi clinici a lungo termine e l’esperienza nella pratica clinica hanno dimostrato che il trattamento con fingolimod può essere agevolmente incluso nella vita di tutti i giorni, con una conseguente elevata soddisfazione nei confronti del trattamento, una significativa persistenza a lungo termine e con un definitivo miglioramento delle condizioni a lungo termine per le persone con SMR.
Fingolimod ha impatto su quattro misure chiave dell’attività di malattia:
- le ricadute,
- le lesioni alla risonanza magnetica nucleare,
- la perdita di volume del cervello,
- la progressione della disabilità.
La sua efficacia su tutti questi parametri è stata dimostrata in maniera coerente nel corso di diversi studi clinici controllati, nonché nella pratica clinica. Gli studi hanno mostrato che la sua sicurezza e la sua elevata efficacia sono mantenute nel lungo periodo, dimostrando che passare al trattamento con fingolimod il più presto possibile nel corso della malattia può essere utile per contribuire a preservare la funzionalità dell’individuo.
Fingolimod è approvato negli Stati Uniti come trattamento di prima linea di forme recidivanti di SM negli adulti. Nell’Unione Europea è approvato per i pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) altamente attiva, definita sia come elevata attività di malattia nonostante il trattamento con almeno un DMT sia come SMRR grave in rapida evoluzione.
Fingolimod è stato utilizzato per il trattamento di circa 213.000 pazienti, sia nel corso di studi clinici, sia durante il periodo post-marketing, con un’esperienza totale pari a circa 453.000 anni-paziente [misura statistica che tiene conto complessivamente del numero di pazienti arruolati in uno o più studi clinici e del tempo che ciascuno di loro ha trascorso sottoposto a terapia].
Portfolio Novartis per la sclerosi multipla
Accanto a fingolimod, il portfolio di Novartis per la sclerosi multipla comprende Extavia® (un interferone beta-1b per iniezione sottocutanea), approvato negli Stati Uniti per il trattamento delle forme recidivanti di SM. In Europa Extavia è approvato per il trattamento di pazienti con SM recidivante-remittente, SM secondariamente progressiva (SMSP) con malattia in fase attiva e di pazienti che hanno avuto un singolo evento clinico suggestivo di SM.
Le molecole in fase di sperimentazione includono BAF312 (siponimod), in fase di sviluppo nella SMSP, e ofatumumab (OMB157), un anticorpo monoclonale interamente umanizzato in fase di sviluppo per la SM recidivante. Ofatumumab ha come target la proteina CD20 ed è attualmente studiato in due studi registrativi di fase III.
Negli Stati Uniti, la divisione Sandoz di Novartis commercializza Glatopa® (glatiramer acetato per iniezione) 20 mg/ml, la prima versione generica di Copaxone® 20 mg di Teva.
La sclerosi multipla pediatrica
La sclerosi multipla (SM) è una malattia cronica del sistema nervoso centrale (SNC), che compromette il normale funzionamento del cervello, dei nervi ottici e del midollo spinale, attraverso l’infiammazione e la perdita di tessuto. Negli adulti ci sono tre tipi di SM: recidivante-remittente (SMRR), secondariamente progressiva (SMSP) e primariamente progressiva (SMPP). Nei bambini, la quasi totalità dei casi è del tipo SMRR (circa il 98%).
Comunemente diagnosticata durante l’adolescenza, la SM pediatrica è caratterizzata da ricadute più frequenti e spesso più gravi rispetto a quelle osservate negli adulti con SM. Le ricadute influiscono negativamente sulla mobilità, sull’equilibrio e sulle funzioni cognitive; i pazienti con SM pediatrica hanno maggior probabilità di accumulare disabilità in età più precoce rispetto ai pazienti ai quali la SM viene diagnosticata in età adulta. Attualmente, per i bambini e gli adolescenti affetti da SM non ci sono trattamenti specificamente indicati sulla base dei dati di studi clinici randomizzati e controllati.
La progressione della SM determina una crescente perdita sia della funzionalità fisica sia di quella cognitiva (per esempio della memoria). Questo ha un notevole impatto negativo sulla vita dei circa 2,3 milioni di persone affette da SM nel mondo, che, per una percentuale compresa tra il 3% e il 5% si stima siano bambini.
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