ll reflection paper pubblicato dall’Agenzia europea dei medicinali è in consultazione fino al 31 luglio 2026. Il documento getta le basi per una maggiore uniformità della valutazione della sicurezza cardiovascolare dei medicinali utilizzati per la cura dei tumori. L’iniziativa di EMA fa seguito al fatto che circa un paziente oncologico su tre sviluppa tossicità cardiovascolare durante il trattamento con i prodotti antitumorali, da cui l’esigenza di standardizzare e normare un ambito finora non specificamente regolamentato.
Anche in questo caso, l’approccio scelto da EMA si basa sul rischio. Il documento, infatti, introduce una stratificazione del rischio cardiovascolare su due livelli. Il primo è riferito a un rischio basso, relativo all’utilizzo di medicinali antitumorali appartenenti a classi farmacologiche consolidate che non hanno dato luogo a problematiche cardiovascolari note. In questo caso, l’indicazione del reflection paper è che la valutazione di sicurezza si può basare su un monitoraggio standard con valutazione del QT/QTc, secondo la linea guida ICH E14/S7B. Il secondo livello è riferito al rischio sostanziale che possono presentare molecole appartenenti a nuove classi farmacologiche o prive di sufficienti evidenze non cliniche e/o cliniche di tossicità cardiovascolare. In questi casi, sarebbe richiesta una valutazione dettagliata finalizzata a chiarire questi aspetti già all’interno della pianificazione degli studi registrativi.
Principali elementi da considerare
Il reflection paper descrive anche i principali elementi che andrebbero considerati sin dalle fasi precliniche e cliniche di sviluppo dei nuovi antitumorali al fine di disporre di adeguate valutazioni della loro sicurezza cardiovascolare. A livello preclinico, la richiesta è di una valutazione approfondita, con particolare attenzione alle interazioni del meccanismo di azione del farmaco con i percorsi cardiaci (QT, contrattilità, conduzione), gli effetti su pressione arteriosa, la funzione endoteliale e il rischio trombotico, nonché la potenziali sinergie negative con comorbidità o terapie concomitanti.
Nel disegno degli studi clinici, la selezione delle popolazioni di pazienti dovrebbe essere finalizzata a non sottostimare i rischi, evitando esclusioni ingiustificate di pazienti con patologie cardiovascolari preesistenti. I pazienti ad alto rischio dovrebbero venire salvaguardati mediante un’attenta messa a punto dei criteri di esclusione. La valutazione basale completa, inoltre, dovrebbe includere storia clinica, biomarcatori cardiaci, ECG, imaging avanzato (ecocardiografia, RMN cardiaca) e screening genetico ove rilevante (es varianti genetiche RARG, SLC28A3, UGT1A6, NAT2, CYP2D6).
Numerosi sono gli endpoint cardiovascolari citati nel documento, tra cui la definizione prospettica secondo classificazione ICOS in otto categorie (disfunzione cardiaca/scompenso, miocardite, aritmie/prolungamento QT, ipertensione, tossicità vascolare, valvulopatie, ipertensione polmonare, patologie pericardiche). Il disegno degli studi dovrebbe essere di tipo randomizzato-controllato, con campioni adeguati e follow-up sufficiente per individuare gli eventi tardivi. Anche il monitoraggio post-trattamento dovrebbe essere standardizzato tra i bracci degli studi, con possibile utilizzo di disegni adattativi e dati real-world come controlli esterni ove supportato da una metodologia predefinita e rigorosa. Possono anche essere richiesti studi post‑autorizzativi (PASS) per caratterizzare meglio eventi rari o tardivi.
Nel corso del monitoraggio andrebbero condotte anche valutazioni regolari di biomarcatori, ECG e imaging. Il reflection paper indica anche la necessità di protocolli chiari per la modifica della dose o l’interruzione del trattamento, basati su gravità CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Il documento riconosce anche il ruolo chiave della cardio-oncologica e il ricorso a dispositivi wearable per monitoraggio continuo. Gli esiti delle valutazioni condotte dovrebbero sfociare nella messa a punto di un Piano di gestione del rischio cardiovascolare (RMP), che dovrebbe includere rischi identificati/potenziali, le misure di minimizzazione e le linee guida dettagliate per la gestione degli eventuali problemi che colpiscono il paziente. L’etichettatura dei medicinali antitumorali, inoltre, dovrebbe delineare chiaramente i rischi cardiovascolari e le relative strategie di gestione, sulla base dei dati già disponibili all’autorizzazione. La sorveglianza post-marketing potrebbe beneficiare dell’intelligenza artificiale e di sistemi integrati per l’identificazione precoce dei segnali.
