di Andrea Salmaso - Regulatory and Scientific Affairs Manager, Drug Containment Solutions di Stevanato Group S.p.A.
I prodotti combinati composti da un dispositivo medico e un farmaco sono in forte crescita, spinti dalle innovazioni biotecnologiche e dei sistemi di somministrazione. Di conseguenza, anche i quadri normativi si sono evoluti per supportarne lo sviluppo e l’approvazione. In Europa, la classificazione normativa dei prodotti combinati dipende dal loro meccanismo d’azione principale. Quelli che combinano un farmaco e un dispositivo sono regolati dalla Direttiva 2001/83/CE o dal Regolamento MDR 2017/745. Quest’ultimo, in vigore da maggio 2021, ha avuto un impatto significativo sulle aziende farmaceutiche che forniscono dispositivi per la somministrazione di farmaci. L’articolo 117 stabilisce che, se un dispositivo e un medicinale formano un prodotto integrale non riutilizzabile, esso è regolato dalla Direttiva 2001/83/CE. Tuttavia, il dossier di AIC deve includere prove della conformità del dispositivo ai Requisiti Generali di Sicurezza e Prestazione (GSPR) inseriti nell’Allegato I del MDR. Queste prove possono consistere in una dichiarazione di conformità UE o un certificato CE rilasciato da un Organismo Notificato (NBO), oppure un parere dello stesso che confermi la conformità ai requisiti del MDR, se il dispositivo dovesse richiedere normalmente l’intervento di un NB nel caso in cui fosse commercializzato separatamente.
Un esempio reale
Il caso di una siringa pre-riempita con un farmaco rientra nella definizione di prodotto combinato secondo l’Articolo 117. Questo consente al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (MAH) di includere un parere dell’Organismo Notificato (NBO) nel dossier di registrazione del medicinale, in alternativa a un certificato completo di conformità.
Se le aziende farmaceutiche si concentrano sulla farmacocinetica, i produttori di dispositivi medici pongono l’accento sul meccanismo fisico d’azione. L’integrazione di queste due prospettive è ora responsabilità del produttore del prodotto combinato, che deve dimostrare sia l’efficacia del farmaco sia la sicurezza del dispositivo e viceversa. La novità ha generato sfide interpretative, in particolare per quanto riguarda la documentazione necessaria a dimostrare la conformità ai GSPR. Si sono verificati disallineamenti tra Organismi Notificati, MAH e produttori di componenti, dovuti ad aspettative poco chiare e a limitazioni legate alla proprietà dei dati.
Sebbene l’EMA abbia pubblicato diverse linee guida, nessuna ha affrontato in modo specifico il caso delle siringhe pre-riempite con ago, generando incertezza e potenziali ritardi nelle approvazioni dei farmaci. La PDA ha quindi pubblicato nel 2024 il Technical Report TR73-2, che fornisce indicazioni pratiche per la preparazione della documentazione relativa alle siringhe con ago integrato. Il cuore del TR73-2 è la tabella Supportive Documents Suggested to Address Relevant GSPRs, che chiarisce: i GSPR applicabili alle siringhe pre-riempite; le evidenze di conformità richieste al MAH; le responsabilità documentali dei fornitori di sottoassiemi della siringa e dei pistoni.
Obiettivo e documentazione
Presentiamo l’approccio adottato per ottenere un Notified Body Opinion (NBO) per una siringa di vetro con ago pre-riempita con un vaccino, con l’obiettivo di registrarla come prodotto combinato in Europa. Il processo ha comportato la raccolta della documentazione dai fornitori dei componenti per dimostrare la conformità ai Requisiti Generali di Sicurezza e Prestazione (GSPR). Il lavoro è stato svolto da esperti regolatori dello Stevanato Group, da un’azienda farmaceutica asiatica e da un NBO italiano. Il TR73-2 ha rappresentato una guida pratica per definire i requisiti applicabili e compilare una checklist in assenza di riferimenti normativi più specifici. La documentazione fornita ha illustrato come i fornitori di componenti per siringhe pre-riempite (PFS) supportino le aziende Pharma nell’ottenimento di un NBO. Tuttavia, inoltrare i documenti dei fornitori all’Organismo Notificato può non essere sufficiente, poiché tali materiali spesso non rappresentano il dispositivo finale assemblato. Ciò può causare difficoltà nell’interpretazione dei dati e potenziali incomprensioni durante la revisione.
Nel contesto delle normative UE in evoluzione, l’azienda farmaceutica asiatica coinvolta nello studio ha incontrato difficoltà nel coordinare la documentazione proveniente da diversi fornitori di packaging. Le barriere linguistiche hanno complicato la comunicazione, spingendo l’azienda a delegare al team di Stevanato la preparazione della documentazione tecnica e a supportarli nei contatti con l’NBO. Per strutturare efficacemente la documentazione, è stato adottato il quadro definito nell’Allegato II del MDR, che stabilisce lo schema del fascicolo tecnico. È stato quindi preparato un Technical File completo, comprendente documenti chiave per dimostrare la conformità alla checklist GSPR, tra cui: dichiarazione d’uso previsto, file e piano di gestione del rischio, sommario della verifica del design, valutazioni biologiche e rapporti di biocompatibilità, file di ingegneria dell’usabilità, matrice di tracciabilità, valutazione beneficio/rischio, piano di sorveglianza post-commercializzazione, dati di shelf life e conservazione, dichiarazioni di conformità (ISO 11040-8, ISO 11607-1, ISO 14971, ICH Q1A), evidenze di conformità GMP e sicurezza dei materiali, report su Extractables & Leachables.
Conclusioni finali
L’esperienza conferma che affrontare l’Articolo 117 richiede non solo competenze regolatorie, ma anche una forte coordinazione lungo tutta la Supply Chain. Una delle lezioni principali è che non tutti i GSPR sono ugualmente applicabili a ciascun componente della siringa. Il TR73-2 del PDA si è rivelato un riferimento prezioso per identificare la documentazione appropriata da richiedere ai fornitori. Una revisione meticolosa di tutti i materiali, prima della compilazione del fascicolo tecnico, ha contribuito a ridurre gli errori e garantire coerenza. L’uso dell’Allegato II del MDR come guida strutturale ha permesso la creazione di un fascicolo tecnico chiaro e conforme. Il coinvolgimento dello Stevanato Group ha giocato un ruolo centrale: grazie alla sua profonda competenza nel Drug Containement Solution e alla consolidata esperienza in ambito regolatorio, l’azienda ha potuto supportare il coordinamento della documentazione tra più fornitori, garantire l’accuratezza tecnica e facilitare la comunicazione con l’Organismo Notificato.
Questo approccio integrato ha permesso al Marketing Authorization Holder (MAH) di ottimizzare gli sforzi interni ed evitare il ricorso a consulenti esterni. Inoltre, la collaborazione ha portato a un processo di revisione più efficiente e a una riduzione dei tempi di approvazione. Guardando al futuro, la pubblicazione di ulteriori linee guida da parte dell’EMA sarebbe estremamente utile per armonizzare le aspettative e colmare le attuali lacune interpretative, in particolare per prodotti complessi come le siringhe pre-riempite con ago integrato.
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