Pexidartinib per il tumore tenosinoviale a cellule giganti ne riduce significativamente le dimensioni. Lo dimostrano i risultati dello studio dello studio ENLIVEN.
Pexidartinib, somministrato per via orale, ha dimostrato nello studio ENLIVEN di ridurre significativamente le dimensioni del tumore tenosinoviale a cellule giganti (TGCT) rispetto al placebo. Daiichi Sankyo ha presentato i risultati di ENLIVEN all’Annual Meeting dell’American Society of Clinical Oncology 2018 a Chicago.
Pexidartinib
Pexidartinib è una piccola molecola sperimentale che svolge una potente azione inibitrice nei confronti del recettore del cosiddetto fattore stimolante le colonie-1 (CSF-1). CSF-1 è una proteina che svolge un ruolo chiave nel processo di proliferazione nella membrana sinoviale di cellule anomale responsabili di TGCT.
Pexidartinib inibisce anche:
- c‑kit,
- FLT3‑ITD.
Pexidartinib è stato scoperto da Plexxikon, il centro di R&S sulle piccole molecole di Daiichi Sankyo.
Ha ottenuto la designazione di terapia fortemente innovativa (Breakthrough Therapy) per il trattamento di pazienti con sinovite villonodulare pigmentosa (PVNS) o tumore a cellule giganti della guaina tendinea (GCT‑TS), nei quali la resezione chirurgica potrebbe provocare un potenziale peggioramento della limitazione funzionale o una morbilità severa, nonché la designazione di farmaco orfano per PVNS/GCT‑TS da parte della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti.
Pexidartinib ha anche ricevuto la designazione di farmaco orfano per il trattamento di TGCT dalla Commissione Europea.
Pexidartinib non è ancora approvato da alcun ente regolatorio nel mondo come trattamento per alcuna indicazione.
La sicurezza e l’efficacia di pexidartinib non sono ancora state stabilite.
Lo studio ENLIVEN su pexidartinib per il tumore tenosinoviale a cellule giganti
ENLIVEN è lo studio di Fase III, multicentrico globale, randomizzato, in doppio cieco, che ha valutato pexidartinib in pazienti con TGCT sintomatico avanzato nei quali l’asportazione chirurgica del tumore avrebbe comportato un potenziale peggioramento della limitazione funzionale o una morbilità severa.
La prima parte dello studio, la fase in doppio cieco, ha arruolato 120 pazienti che sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pexidartinib alla dose di 1000 mg al giorno, o placebo, per 2 settimane, seguita da 800 mg di pexidartinib al giorno per 22 settimane, allo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di pexidartinib rispetto al placebo.
L’endpoint primario dello studio era quello di verificare la percentuale di pazienti che otteneva una risposta completa o parziale dopo 24 settimane di trattamento (Settimana 25), valutata sulla base di una lettura centralizzata delle immagini della risonanza magnetica secondo i criteri RECIST 1.1.
I principali endpoint secondari includevano:
- l’estensione dei movimenti,
- la risposta in termini di volume del tumore,
- la funzionalità fisica secondo il sistema PROMIS,
- la rigidità,
- le misure di riduzione del dolore.
Dopo aver completato la prima parte dello studio, i pazienti randomizzati a pexidartinib o al placebo sono stati considerati eleggibili a partecipare alla seconda parte di ENLIVEN, a lungo termine, in aperto, durante la quale i pazienti hanno potuto continuare, o iniziare, a ricevere pexidartinib.
Nell’ottobre 2016, dopo la segnalazione di due casi di tossicità epatica grave non fatale nello studio ENLIVEN, la Commissione per il monitoraggio dei dati (DMC) ha raccomandato di considerare i pazienti trattati con placebo nella prima parte dello studio non eleggibili a iniziare il trattamento con pexidartinib nella seconda parte dello studio. In totale 120 pazienti arruolati prima della raccomandazione della Commissione hanno continuato lo studio secondo il protocollo rivisto.
Risultati dello studio ENLIVEN su pexidartinib per il tumore tenosinoviale a cellule giganti
Lo studio ENLIVEN ha raggiunto l’endpoint primario di risposta globale.
Inparticolare, sulla base di una lettura centralizzata delle immagini della risonanza magnetica secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) Versione 1.1, il trial ha evidenziato una risposta globale (ORR, endpoint primario) del 39% alla settimana 25 in pazienti trattati con pexidartinib per via orale, a fronte dell’assenza di una risposta tumorale nei pazienti trattati con placebo (P<0,0001, statisticamente significativo).
Dopo un follow‑up mediano di 6 mesi (follow‑up più lungo a 17 mesi), nessun responder dello studio ENLIVEN è andato incontro a progressione del tumore.
In particolare, gli endpoint secondari di efficacia hanno dimostrato che i pazienti trattati con pexidartinib hanno presentato una risposta globale (ORR) del 56% in termini di volume del tumore (Tumor Volume Score ‑ TVS), mentre la risposta è stata assente nei pazienti che avevano ricevuto il placebo (P<0,0001).
Un miglioramento clinicamente significativo rispetto al placebo è stato osservato in altri endpoint secondari di efficacia che includevano l’estensione dei movimenti (+15% vs. +6%, P=0,0043), la funzionalità fisica secondo il sistema PROMIS (+4,1 vs. ‑0,9, P=0,0019) e la rigidità massima (‑2,5 vs. ‑0,3, P<0,0001). Inoltre, vi è stato un miglioramento non significativo della risposta al dolore (31% vs. 15%).
Nello studio ENLIVEN, la tossicità epatica è stata più frequente con pexidartinib che con placebo (AST o ALT ≥3 x LSN: 33%, bilirubina totale ≥2 x LSN: 5%, N=61). Otto pazienti hanno interrotto il trattamento con pexidartinib a causa di eventi avversi (EA) epatici, quattro dei quali erano EA gravi non fatali con aumento della bilirubina e uno è durato ~7 mesi.
Dati di sicurezza ricavati dagli studi di sviluppo di pexidartinib
Negli studi di sviluppo sull’utilizzo di pexidartinib, condotti in pazienti non affetti da TGCT, sono stati osservati due casi di tossicità epatica severa (uno ha richiesto il trapianto epatico e uno ha portato al decesso). Altri EA osservati in ENLIVEN con una frequenza >10% e più comuni con pexidartinib sono stati:
- cambiamento del colore dei capelli,
- prurito,
- eruzione cutanea,
- vomito,
- dolore addominale,
- stipsi,
- affaticamento,
- disgeusia,
- edemi facciale, periferico, periorbitale,
- inappetenza,
- ipertensione.
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