Proteggere i neuroni dopaminergici per curare le malattie neurodegenerative

La morte dei neuroni dopaminergici sarebbe alla base della malattia di Alzheimer, cosi come largamente riconosciuto per la malattia di Parkinson. Il neurofisiologo Marcello D’Amelio ricostruisce la genesi e i risultati ottenuti dal gruppo dell’Università Campus Bio-Medico e dell’IRCCS Fondazione S.Lucia di Roma: una possibile rivoluzione per la diagnosi e la cura della principale tra le demenze senili

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Marcello D’Amelio, docente di di Neurofisiologia presso l’Università Campus Bio-medico e direttore del Laboratorio di Neuroscienze Molecolari presso l’IRCCS Fondazione Santa Lucia di Roma

«Circolava da tempo l’idea che le neurodegenerazioni potessero avere una base comune: i risultati che abbiamo ottenuto aprono a grandi e interessanti prospettive. Sembrerebbe che il midbrain svolga un ruolo fondamentale, comune sia alla malattia di Parkinson che a quella di Alzheimer». Il neurofisiologo Marcello D’Amelio ha guidato il gruppo di ricerca dell’Università Campus Bio-Medico di Roma e della Fondazione S. Lucia che ha sferrato quello che, sotto molti punti di vista, si preannuncia come un possibile colpo di grazia a una delle emergenze sanitarie del XXI secolo: la malattia di Alzheimer, il Parkinson e più in generale la sfera delle demenze senili.

I numeri dell’Alzheimer
  • La malattia di Alzheimer è la più comune causa di demenza (rappresenta il 50-60% di tutti i casi).
  • Si stimano 47 milioni di persone affette da una forma di demenza nel mondo. La cifra potrebbe raddoppiare entro i prossimi vent’anni.
  • Gli attuali costi economici e sociali della demenza ammontano a 818 miliardi di dollari (dati 2015).
  • La cifra è attesa salire a 1.000 miliardi di dollari entro il 2018.
  • In Italia le persone affette da demenza erano circa 1,24 milioni nel 2015.
  • Le proiezioni indicano una crescita stimata a circa 1,6 milioni nel 2030 e 2,3 milioni nel 2050.
  • I nuovi casi sono stati 269mila nel 2015, per una spesa pari a 37,6 miliardi di euro.

(fonte: Federazione Alzheimer Italia)

I numeri del Parkinson
  • La malattia colpisce almeno il 4 per mille della popolazione generale, e circa l’1% di quella sopra i 65 anni.
  • In Italia i malati di Parkinson sono circa 300mila, soprattutto maschi;
  • 1 paziente su 4 ha meno di 50 anni, il 10% ha meno di 40 anni.

(fonte: Parkinson Italia)

Un nuovo ruolo per il sistema dopaminergico e l’area ventrale tegmentale

I ricercatori romani hanno ipotizzato che la causa scatenante dell’Alzheimer sarebbe da ascrivere a una alterazione del sistema dopaminergico e non a degenerazione delle aree cerebrali della memoria come finora accreditato.

In particolare, la prima area cerebrale a venire interessata dalla degenerazione – ancor prima della comparsa delle placche amiloidi, tipico segno anatomo-patologico della malattia – sarebbe l’area tegmentale ventrale (TV) del cervello.

Quest’area è sede dei neuroni responsabili della produzione del neurotrasmettitore dopamina: la sua precoce degenerazione, quindi, comporta un ridotto flusso di dopamina verso l’ippocampo e il nucleo accumbens (oltre ad altre aree cerebrali).

Se le due strutture risultano alterate dal punto di vista funzionale possono causare problemi simili a quelli osservabili nelle prime fasi di sviluppo di malattia: apatia e disturbo della memoria.

«L’aspetto nuovo della nostra ricerca, che mette insieme tutta la letteratura corrente, è proprio l’identificazione del deragliamento del circuito dopaminergico: la dopamina non arriva più nelle altre aree cerebrali perché l’area che la produce va incontro a degenerazione», spiega Marcello D’Amelio, che è docente di di Neurofisiologia presso l’Università Campus Bio-medico e direttore del Laboratorio di Neuroscienze Molecolari presso l’IRCCS Fondazione Santa Lucia di Roma, dove dirige un team che studia le alterazioni molecolari e funzionali che si verificano nella progressione delle malattie neurodegenerative.

I risultati ottenuti sul modello murino di Alzheimer Tg2576 dal gruppo romano sono stati pubblicati lo scorso aprile su Nature Communications e sono stati ottenuti anche grazie alla collaborazione con la Fondazione Santa Lucia e il CNR di Roma.

I topi utilizzati sovra-esprimono un precursore mutato della proteina amiloide umana (APPswe) e rappresentano uno dei modelli di ricerca più consolidati nell’ambito dello studio dell’Alzheimer.

In figura è riportata l’area tegmentale ventrale (VTA) che produce dopamina e la rilascia (il rilascio è indicato dalle frecce) in due aree che sono coinvolte nella funzione della memoria (ippocampo) e nelle funzioni motivazionali (nucleo accumbens), oltre ad altre aree (non riportate) che nel complesso costituiscono la via meso-limbica. Il lavoro del gruppo diretto da Marcello D’Amelio dimostra che la VTA degenera precocemente causando un ridotto rilascio di dopamina e un conseguente deterioramento della funzione di memoria e motivazionale.

Secondo quanto osservato nel modello di malattia, i tipici sintomi –perdita di memoria, ansia, apatia e alterazione dell’appetito – sarebbero, secondo la teoria proposta dal gruppo dell’Università Campus Bio-Medico e IRCCS Fondazione S.Lucia, solo la conseguenza di una perdita della plasticità sinaptica.

Molte sfide ancora aperte

Validare nuovi metodi neurodiagnostici

La validazione del nuovo meccanismo alla base della malattia di Alzheimer non è che il primo passo di una strada che presenta ancora numerose sfide aperte prima di poter arrivare all’applicazione pratica dei risultati sui pazienti. Prima fra tutte, la validazione di nuovi metodi neurodiagnostici che permettano di giungere a una diagnosi certa e precoce della malattia a livello dell’area tegmentale ventrale del cervello.

Il gruppo di D’Amelio ha già avviato una collaborazione in tal senso con i neuroradiologi dell’IRCCS Fondazione S.Lucia e altri Istituti di neuro-diagnostica, per studiare meglio tramite risonanza magnetica funzionale come funziona l’area TV nelle fasi precoci della malattia. «Vogliamo verificare che nel paziente quest’area risulti essere effettivamente disconnessa dal resto dell’encefalo, e perda quindi le sue normali proiezioni con le altre aree cerebrali», spiega Marcello D’Amelio.

Trovare una vera terapia per l’Alzheimer

Ma la sfida più grande rimane senza dubbio quella della terapia: l’identificazione di una nuova e più profonda causa scatenante, infatti, potrebbe portare negli anni a venire a identificare per la prima volta una cura efficace per la malattia di Alzheimer, a oggi trattata ancora solo a livello sintomatico per rallentarne la progressione.

Il gruppo romano è già attivo in tal senso, come racconta il suo coordinatore: «Abbiamo molto chiaro lo sviluppo della morte dei neuroni dell’area mesencefalica, ora dobbiamo cercare di capire in che maniera poterli proteggere. Ci sono diverse molecole già in fase di sviluppo clinico nella malattia di Parkinson, stiamo validando la loro efficacia nel nostro modello di Alzheimer. In futuro lo sviluppo clinico per le due patologie potrebbe forse procedere in parallelo».

L’ipotesi di tale convergenza potrebbe realizzarsi tanto più facilmente quanto più i nuovi dati neurodiagnostici di risonanza magnetica funzionale confermeranno il bersaglio comune alle due forme di demenza senile: la protezione dei neuroni dopaminergici.

Il professor D’Amelio stima in circa un paio d’anni il tempo necessario ad arrivare alle prime evidenze neuroradiologiche certe circa il ruolo e l’entità del coinvolgimento dell’area tegmentale ventrale nello sviluppo della malattia, mentre nel giro di due-tre anni al massimo si dovrebbe disporre dei risultati dello screening pre-clinico sui possibili candidati farmaci.

La ricerca coordinata da D’Amelio è finanziata dal Ministero della Salute e in modo parziale dall’Alzheimer Association americana, e non vede al momento la partecipazione di partner industriali.

Un’altra linea d’indagine clinica è centrata sul possibile utilizzo degli agonisti della dopamina. «Si sta valutando l’efficacia terapeutica – racconta D’Amelio – di molecole che potenzino la funzione dopaminergica in maniera da rallentare i disturbi della memoria e recuperarne la funzione nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer».

I principali farmaci agonisti della dopamina
  • bromocriptina
  • lisuride
  • diidroergocriptina
  • pergolide
  • apomorfina
  • cabergolina
  • ropinirolo
  • pramipexolo
  • rotigonina

(fonte: Parkinson italia)

Capire la genesi delle forme sporadiche

Un’altra sfida ancora aperta su cui si sta lavorando nei laboratori romani è capire meglio la genesi delle cosiddette “forme sporadiche” di malattia, che non hanno basi genetiche e che rappresentano il 95% dei casi di Alzheimer diagnosticati. «Un’ipotesi che stiamo seguendo cerca di comprendere il coinvolgimento dell’area TV in modelli animali di forme sporadiche, ottenuti ad esempio attraverso l’esposizione a particolari tipi di tossine o a particolari protocolli che ripropongono alcuni fattori di rischio di malattia.

L’aspetto più interessante di questa ricerca è il ruolo importante svolto dalla beta-amiloide e il fatto che i neuroni dell’area TV sono particolarmente suscettibili alla morte. Cosa che non ci sorprende, perché dal punto di vista elettrofisiologico funzionale si tratta di neuroni particolarmente labili e delicati», aggiunge ancora il neurofisiologo.

Un paradigma ribaltato

Proprio la rapidità con cui i neuroni dopaminergici vanno incontro a morte ha ribaltato completamente il modo di vedere la malattia di Alzheimer.

Prima della pubblicazione dei risultati del gruppo di D’Amelio, l’ipotesi scientificamente più accreditata circa la genesi della malattia vedeva l’ippocampo (l’area cerebrale della memoria) in un ruolo da protagonista.

I dati pubblicati ad aprile su Nature Communications, invece, spostano l’interesse verso l’area mesencefalica profonda del cervello, che controlla a distanza sia l’ippocampo che il circuito limbico preposto al controllo del tono dell’umore e degli impulsi motivazionali.

«Tutta la dopamina del cervello è prodotta dal midbrain, suddiviso a sua volta nell’area tegmentale ventrale e nella sostanza nera pars compacta. L’altra malattia neurodegenerativa che coinvolge la dopamina è il Parkinson, dove si verifica una situazione simmetrica rispetto all’Alzheimer», spiega D’Amelio.

I classici sintomi motori osservabili nei pazienti affetti da morbo di Parkinson, infatti, sono generalmente ascritti alla degenerazione primaria della sostanza nera pars compacta, che determina un ridotto rilascio di dopamina nel corpo striato e la conseguente comparsa dei tipici tremori. Solo in una fase successiva di malattia si va incontro anche a degenerazione dei neuroni dell’area TV, che determina i sintomi “non motori” del Parkinson, tra i quali la ridotta emotività dei pazienti.

«Sulla base dei nostri dati sull’Alzheimer, sembrerebbe esattamente il contrario: i primi neuroni che vanno incontro a degenerazione sono quelli dell’area tegmentale ventrale e, nelle fasi più avanzate della malattia, parzialmente anche i neuroni della sostanza nera pars compacta. Tant’è che in alcuni pazienti con Alzheimer molto avanzato possono insorgere anche disturbi motori», sottolinea Marcello D’Amelio.

Tanti indizi fanno una prova

I ricercatori hanno basato le proprie ipotesi iniziali di ricerca su varie evidenze – tra loro frammentate – già presenti nella letteratura scientifica. Primi fra tutti, gli studi di stimolazione magnetica transcranica condotti su pazienti affetti da malattia di Alzheimer; studi che avevano dimostrato un coinvolgimento della plasticità cerebrale della corteccia motoria primaria.

Racconta ancora il leader del progetto: «Tale plasticità viene completamente recuperata somministrando per quattro settimane la rotigotina, un agonista della dopamina utilizzato per la terapia del Parkinson. La corteccia motoria primaria è riccamente innervata dall’area TV, che noi abbiamo scoperto degenerare precocemente: gli studi di stimolazione magnetica transcranica condotti sui pazienti erano stati finora interpretati come il risultato di una degenerazione a livello delle aree di proiezione dei terminali dopaminergici. Finora non era mai stata valutata la possibilità che l’area che produce la dopamina potesse essa stessa degenerare e che, quindi, la dopamina non arrivi alle aree di proiezione».

Il secondo punto di partenza è stato uno studio clinico longitudinale durato sette anni e condotto su pazienti che hanno sviluppato demenza nel corso della loro vita. La pubblicazione apparsa su Neurology nel 2015 evidenziava una progressiva riduzione della funzione della memoria con contemporanea alterazione anche di altre funzioni legate ai disturbi dell’umore (ansia, apatia, agitazione) e al cambiamento dell’appetito nei pazienti affetti da Alzheimer.

L’ipotesi di lavoro si è basata sul fatto che le aree della memoria e quelle motivazionali potessero funzionare male contemporaneamente e che ci fosse un’area comune – in grado di attivarle entrambe – che potesse degenerare in modo precoce: l’area tegmentale ventrale, per l’appunto.

L’area TV, infatti, proietta dopamina sia nell’ippocampo che nel circuito limbico e nella corteccia motoria primaria. «Questa ipotesi spiega il fatto che la stimolazione magnetica transcranica fosse recuperata somministrando dopamina e che la funzione della memoria e motivazionale potessero deteriorarsi in contemporanea».

I test sugli animali condotti dal gruppo romano hanno valutato la perdita sia della memoria che della funzione motivazionale, quest’ultima usando come stimolo il consumo di cioccolato. La ricerca ha permesso di verificare che la perdita di memoria e di motivazione procedono effettivamente in parallelo, e in modo correlato a una morte importante dei neuroni dopaminergici dell’area tegmentale ventrale.

L’ippocampo e il circuito limbico, invece, non presentano alcun segno di degenerazione. «Abbiamo misurato i livelli di dopamina nell’ippocampo e nel nucleo accumbens e abbiamo dimostrato che in queste aree arriva meno dopamina come conseguenza della morte precoce dei neuroni dopaminergici», riassume D’Amelio.

La controprova alla correttezza dell’ipotesi dei ricercatori romani è giunta dalla somministrazione di levo-dopa (un precursore della dopamina) e di selegilina (un inibitore degli enzimi che degradano la dopamina, le monoammine ossidasi): in entrambi i casi è stato osservato un aumento di disponibilità della dopamina sia a livello dell’ippocampo che del circuito limbico, con recupero delle funzioni motivazionale e della memoria.

«Il nostro modello ha permesso di verificare che il danno primario è a livello dell’area TV; danno che si riverbera in modo secondario sulle aree di proiezione, ippocampo e circuito limbico», conclude Marcello D’Amelio.

Piccolo glossario neurofisiologico
  • Mesencefalo (cervello medio o mid brain): è la parte più profonda e arcaica, anatomicamente meno sviluppata, del cervello umano. È considerato far parte del tronco encefalico. Al suo interno, la substantia nigra e l’area tegmentale ventrale sono le due strutture principali che ospitano i neuroni dopaminergici. Contiene anche il nucleo oculomotore e il nucleo rosso.
  • Area tegmentale ventrale: parte del mesencefalo localizzata sulla sua parte inferiore, contiene il gruppo di neuroni A10 che producono la dopamina, che innervano il nucleo accumbens, la corteccia limbica e quella perefrontale. È coinvolto nei processi di cognizione, motivazione, assuefazione e dipendenza da droghe e nelle emozioni.
  • Sostanza nera pars compacta: è la parte più profonda della substantia nigra posta alla base del mesencefalo. È ricca di neuroni dopaminergici (gruppo A9), che innervano il nucleo caudale del corpo striato e che sono coinvolti nel controllo del movimento.
  • Nucleo accumbens: sistema di neuroni situato nella porzione ventrale del corpo striato, il nucleo della base (caudale) del telencefalo. Il nucleo accumbens è coinvolto nei meccanismi di rinforzo, nella risata, nelle dipendenze da sostanze, nell’elaborazione delle sensazioni di piacere e paura.
  • Sistema limbico: localizzato nel telencefalo e diencefalo (le altre due parti profonde ed arcaiche del cervello), è coinvolto nella regolazione della memoria, delle emozioni, del tono dell’umore e di diverse funzioni dell’organismo legate alla sopravvivenza. Tra le sue strutture vi sono l’ippocampo, l’amigdala, l’ipotalamo, i nuclei talamici e la corteccia limbica.
  • Ippocampo: localizzato nel lobo cerebrale temporale, fa parte del sistema limbico e supporta la memoria a lungo termine e la capacità d’orientamento spaziale.

(fonte: LifeMap DIscovery e Wikipedia)

 

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