Da Ema la prima linea guida sull’uso degli anticorpi monoclonali in veterinaria

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La prima linea guida sull’uso degli anticorpi monoclonali (MAb) in veterinaria è stata pubblicata sul sito dell’Agenzia europea dei medicinali (Ema) nella forma di Questions & Answers (EMA/CVMP/ADVENT/307606/2017).

Ema ha pubblicato la prima linea guida sullo sviluppo di farmaci a base di anticorpi monoclonali in ambito veterinario (credits: pixabay, blendbloke, CC0)

Le terapie a base di anticorpi monoclonali sono già disponibili in ambito umano da molti anni, dove hanno rappresentato storicamente il primo approccio alle terapie avanzate soprattutto in campo oncologico e del trattamento delle malattie del sistema immunitario, e stanno sempre più proponendosi come una possibile alternativa terapeutica anche per gli amici animali. Il primo medicinale veterinario a base di MAb, Cytopoint (lokivetmab), è stato approvato da Ema ad aprile 2017, per il trattamento dei cani affetti da dermatite atopica (clicca qui per il leggere riassunto del processo che ha portato all’approvazione).

La nuova linea guida va quindi a colmare una lacuna regolatoria che frenava questo tipo di approccio ed è stata redatta dagli esperti dell’Ad hoc expert group on veterinary novel therapies (Advent) del Comitato per i prodotti medicinali per uso veterinario dell’Agenzia sulla base di una review della letteratura e delle evidenze scientifiche disponibili, oltre che delle linee guida già disponibili in ambito umano e dell’esperienza che il gruppo ha sviluppato durante le attività di scientific advice.

Una qualità a misura di animale

Le specifiche dei nuovi prodotti devono essere basate sugli attributi di qualità rilevanti identificati durante gli studi di caratterizzazione dell’anticorpo monoclonale. A tal fine, la raccomandazione è di fare riferimento alla linea guida armonizzata VICH GL 40 sulle procedure di test e i criteri di accettazione per i prodotti biologici e biotech in campo veterinario  (EMEA/CVMP/VICH/811/04) e alla linea guida valida per i medicinali per uso umano EMA/CHMP/BWP/532517/2008 sulla produzione e i controlli qualità degli anticorpi monoclonali e sostanze correlate, oltre che alla monografia 2031 della Farmacopea Europea. La linea guida VICH GL 17 (EMA/CVMP/VICH/501/99) è invece il riferimento per gli studi di stabilità.

La raccomandazione degli esperti del gruppo Advent è quella di parametrare le richieste delle linee guida in ambito umano alle specifiche caratteristiche e livelli di rischio tipici dello sviluppo di farmaci veterinari. I produttori di farmaci veterinari, in particolare, possono proporre alle autorità regolatoie gli standard di qualità ritenuti più appropriati sulla base dei dati degli studi clinici pilota e di efficacia sulle specie target, ponendo nel giusto contesto anche la conduzione del risk assessment e le conseguenti aspettative sui livelli di qualità da raggiungere. L’indicazione delle specifiche del prodotto, inoltre, deve essere basata sulla validazione del processo e dei metodi su un numero di lotti  sufficiente a conferire significatività ai dati.

Il dossier deve fornire indicazioni sulla caratteristiche chimico-fisiche, l’attività biologica, le proprietà immunochimiche, la purezza e le impurità del medicinale veterinario a base di anticorpi monoclonali. La linea guida fornisce esempi di casi in cui è necessario caratterizzare anche le strutture terziarie e quaternarie delle proteine e dei possibili test, secondo quanto previsto dall’Appendice 6.1 della linea guida VICH GL 40.

Caratterizzare l’attività biologica

La linea guida di Ema specifica che è preferibile supportare i dati di attività biologica dei prodotti a base di MAb con studi in vitro piuttosto che in vivo, secondo quanto prescritto dalla direttiva 2010/63/EC. Le proprietà immonologiche possono essere testate in termini di specificità per l’antigene target. Molte proprietà, inoltre, possono essere valutate direttamente negli studi di sicurezza ed efficacia nelle specie target. L’identificazione biochimica dell’epitopo può aiutare a definire il meccanismo d’azione del prodotto.

La domanda n. 6 approfondisce i dati da produrre per quanto riguarda la safety del medicinale veterinario a base di MAb e i fattori che possono influenzare il pattern degli effetti avversi. Gli studi sulla sicurezza per la riproduzione vanno condotti per i prodotti assorbiti in modo sistemico dall’organismo animale, o quando i dati suggeriscano possibili rischi legati agli starting materials negli animali da allevamento, in accordo con quanto previsto dalle linee guida VICH GL 43 (CVMP/VICH/393388/2006) e VICH GL 44 (EMA/CVMP/VICH/359665/20050).  Inoltre la linea guida specifica che la sua applicazione non è indicata per lo sviluppo di prodotti indirizzati in modo specifico alla funzione riproduttiva dell’animale, per i quali sono richiesti studi più approfonditi che possono anche trarre inspirazione dalla linea guida per la safety pre-clinica dei farmaci biotecnologici umani (EMA/CHMP/ICH/731268/1998).

Il profilo di impurezze

La linea guida sottolinea come sia difficile interpretare i profili delle impurezze per i MAb ad uso veterinario, in assenza di limiti ritenuti accettabili, e come d’altro canto questo dato sia un importante indicatore di allerta per possibili deviazioni del processo di produzione. Come tutti gli anticorpi, anche quelli per uso veterinario sono prodotti biologici che presentano elevati profili di eterogeneità, per cui la linea guida chiede ai produttori di dimostrare la consistenza di tale variabilità strutturale tra i vari lotti di produzione.

Il profilo delle impurezze può essere ricavato sulla base della combinazione di approcci diversi, tra cui la determinazione del peso molecolare, il pattern delle isoforme, i coefficienti di estinzione e i profili elettroforetici, i dati cromatografici e spettroscopici. Per ogni impurezza vanno definiti limiti specifici, ma non è richiesto di valutarne l’attività biologica se giustificato dai dati di sicurezza ed efficacia. La linea guida rimanda ai metodi descritti dall’appendice 6.2 della VICH GL 40 ed elenca la linee guida veterinarie di riferimento per i controlli qualità sui potenziali contaminanti.

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