Il carcinoma del colon-retto è il tumore maligno più frequente originato nel colon, nel retto e nell’appendice; è la quarta più comune forma di cancro e occupa il secondo posto per mortalità tumorale nell’uomo e il terzo nella donna. Il trattamento nelle fasi avanzate prevede l’intervento chirurgico associato alla chemioterapia basata sull’utilizzo di 5-fluorouracile da solo o in combinazione con altri agenti citotossici. Purtroppo la guarigione non è un obiettivo verosimile del trattamento del carcinoma del colon o del retto con metastasi e risulta quindi necessario sviluppare nuovi farmaci chemoterapici e nuovi sistemi di trasporto. La camptotecina (CPT), un alcaloide naturale isolato dalla pianta cinese Camptotheca acuminata, ha una forte attività antitumorale poiché interagisce con l’enzima DNA topoisomerasi I, stabilizzandone il legame con il DNA, con conseguente rottura irreversibile della forcella di replicazione e blocco del processo di duplicazione cellulare. Questa molecola è però caratterizzata da una ridotta solubilità in acqua e da una rapida inattivazione a pH maggiori a 7 per idrolisi di un anello lattonico dalla quale origina un derivato tossico responsabile di pesanti effetti collaterali.L’obiettivo dello studio di Thakral, Bar-shalom e collaboratori (AAPS PharmSciTech, vol.13,No. 1, 2012; pp.59-66) è stato quello di migliorare solubilità e stabilità della camptotecina e sviluppare un sistema per veicolare per via orale l’attivo in forma intatta al colon. Una dispersione solida di CPT in Soluplus®, un solubilizzante polimerico, è stata preparata sciogliendo i due componenti in etanolo ed evaporando a basse temperature il solvente. La dispersione solida contenente 50 mg di CPT e 270 mg di acido citrico, quantità necessaria per abbassare il pH di 100 ml di tampone fosfato da 7,4 a 6, sono stati inseriti in una capsula di gelatina che è stata poi rivestita con una soluzione di Eudragit S100, un polimero anionico che si scioglie a pH superiori a 7. Studi di solubilità hanno dimostrato che la solubilità della CPT aumenta di 40 volte già nella semplice miscela fisica con Soluplus e di 75 volte nella dispersione solida in questo polimero. I profili di rilascio mostrano l’efficacia del rivestimento enterico, in quanto l’attivo non viene rilasciato a pH acido ma solo a pH superiori a 7, e l’effetto stabilizzante della dispersione solida associata all’acido citrico che impedisce l’idrolisi dell’anello lattonico in quanto l’acido citrico abbassa localmente il pH nel sito di assorbimento. Lo studio di citotossicità è stato condotto a pH 7,4 e 6 utilizzando cellule Caco-2 valutando l’efficacia della CPT da sola o in dispersione solida, in 8 concentrazioni, nel disattivare l’enzima deidrogenasi responsabile della conversione di un composto giallo a uno blu. Nel test condotto a pH 7,4 il viraggio del colore indica un’assenza di tossicità dovuta probabilmente all’inattivazione della CPT. A pH 6 e in presenza dell’acido citrico il viraggio non avviene, indicando che la citotossicità della CPT è associata alla presenza dell’anello lattonico intatto. Questi risultati mostrano la possibilità di utilizzare la camptotecina per il trattamento del cancro al colon, somministrandola direttamente al sito d’azione, riducendo la dose e gli effetti collaterali sistemici.
