PINOCCHIO e la medicina amara
PINOCCHIO: calendario Lana Gatto del 1942

“Bevila, e in pochi giorni sarai guarito.”

Pinocchio guardò il bicchiere, storse un po’ la bocca, e poi dimandò con voce di piagnisteo:

“È dolce o amara?”

“È amara, ma ti farà bene.”

Collodi, Le avventure di Pinocchio

 

Uno dei topoi ricorrenti della letteratura, da Lucrezio a Collodi, è l’identificazione del gusto amaro, sgradevole, della medicina con il suo effetto benefico, quale metafora della sofferenza come passaggio necessario per l’espiazione. Che molti rimedi e medicine siano amare al gusto, è in effetti un dato di fatto, soprattutto quelle in uso nella medicina tradizionale e di origine naturale. Questo ha molto a che fare con un altro celebre aforisma, di Paracelso, per cui tutto è veleno, ed è solo la dose che lo distingue dal medicamento. Molti dei medicamenti nell’uso tradizionale, di origine vegetale, sono infatti degli alcaloidi che, se ingeriti in alte dose, risultano tossici e mortali. L’evoluzione ha messo a punto, nei mammiferi, un sistema di sensori del gusto per cui molti alcaloidi risultano estremamente sgradevoli e amari quando ingeriti. Questo è evidentemente un vantaggio evolutivo notevole, perché la sensazione amara impedisce l’ingestione di sostanze potenzialmente tossiche.

Recettori per il gusto amaro nella lingua…

Già da molto tempo la fisiologia ha localizzato nella parte posteriore della lingua i “recettori” per il gusto amaro, e ora abbiamo un quadro molto chiaro di quanti recettori per il gusto amaro esistono, della loro struttura e della loro selettività per ligandi.

I recettori per il gusto amaro (bitter taste receptors, in Inglese, TAS2R), costituiscono una sottofamiglia di recettori accoppiati a proteine G. Nell’uomo, esistono 43 geni che codificano per recettori TAS2R, e molti di essi sono co-espressi nella stessa papilla gustativa. Data la gran varietà di sostanze percepite con gusto amaro, non è sorprendente che questi recettori abbiano una selettività di substrato relativamente bassa, e impiegano diversi sistemi di trasduzione del segnale intracellulare. Tra le molecole che vengono percepite come amare, e che sono state riconosciute ligandi di uno o più TAS2R, vi sono numerosi alcaloidi, per esempio la stricnina, la chinina, o la caffeina, ma anche amino acidi della serie L (l’acido L-Glutammico è un interessante eccezione, essendo un esaltatore di sapidità), derivati della saccarina, β-glucanopiranosidi, e la cicloesimide.

…nei polmoni…

In maniera piuttosto sorprendente, negli ultimi anni sono stati identificati recettori per il gusto amaro in tessuti e tipologie cellulari che, apparentemente, nulla hanno a che fare con la percezione del gusto. Particolarmente interessante è la presenza di recettori per il gusto amaro nei polmoni. Evidentemente la presenza di questi recettori nei polmoni non è associata alla percezione gustativa, ma si potrebbe pensare che abbiano anch’essi una funzione di tipo difensivo. Se un potenziale veleno venisse inalato, l’attivazione di questi recettori potrebbe provocare intensa broncocostrizione in reazione all’inalazione, una reazione che potrebbe, per esempio, spingere l’individuo ad abbandonare il luogo in cui è presente l’inalante. Sorprendentemente, invece, l’azione dei recettori per il gusto amaro nei polmoni è esattamente l’opposto. Quando vengono stimolati, per esempio da un alcaloide, producono una marcata broncodilatazione, distendendo le vie aree in maniera molto intensa, paragonabile a quella dei più comuni agenti broncodilatatori, quali gli agonisti β (tipo il salbutamolo) o i glucocorticoidi. Il meccanismo cellulare mediato dai recettori per il gusto amaro è anch’esso assolutamente peculiare. Quando i recettori vengono attivati, mobilizzano calcio intracellulare, un evento classicamente associato a contrazione, e non dilatazione, della muscolatura liscia (per esempio, bronchiale). Questo meccanismo d’azione consente di prevedere che i recettori per il gusto amaro possano essere un bersaglio molecolare complementare e sinergico con gli altri già noti per il trattamento di patologie quali l’asma, l’enfisema e le bronchiti croniche.

… e nelle alte vie respiratorie

A conferma del loro ruolo evolutivo, i recettori per il gusto amaro sono stati identificati anche nelle alte vie respiratorie, e in particolare nel naso, nelle cavità sinusali. Qui, il recettore particolarmente espresso (TAS2R46) è attivato da un gruppo di lattoni dell’acilomoserina (AHL), che sono secreti da molti batteri (per esempio P. aeruginosa) e impiegati come molecole segnale nel meccanismo di “quorum sensing” utilizzato per coordinate l’attivazione di geni batterici coinvolti, per esempio, nella formazione dei biofilm.

lattoni dell’acilomoserina
Struttura generale dei lattoni dell’acilomoserina (AHL)

I recettori per il gusto amaro nelle alte vie respiratorie hanno un ruolo importante di stimolo del sistema immunitario. In effetti, solo dopo 5 secondi dall’inalazione del AHL, il recettore stimola un intenso flusso di ioni calcio che, a loro volta, segna l’avvio della risposta immunitaria difensiva verso l’infezione batterica. Questo è un meccanismo molto efficace, perché prima di introdursi nelle basse vie respitarorie molti batteri prima colonizzano le cavità nasali. È interessante anche osservare che esiste una variabilità genetica nell’espressione di questi recettori, per cui alcuni individui mettono in atto una difesa vigorosa, altri sono meno competenti ad attivare il sistema immunitario contro il batterio.

“Medicine amare” nel futuro prossimo?

È evidente che queste scoperte offrono nuove e promettenti opportunità di intervento terapeutico. I recettori per il gusto amaro sono recettori di membrana, generalmente suscettibili di modulazione farmacologia, e i loro leganti sono molecole manipolabili chimicamente. Ancora molto c’è da fare, soprattutto per capire la selettività di risposta dell’attivazione di questa famiglia eterogenea di recettori, ma il momento in cui veramente ci saranno “medicine amare”, non è forse troppo lontano.

Afferenze dell’autore: Gabriele Costantino, Dipartimento di Farmacia – Università di Parma, gabriele.costantino@unipr.it