Dati clinici che sostengono l’utilizzo di pacritinib nel trattamento di pazienti affetti da mielofibrosi, compresi quelli con trombocitopenia grave o potenzialmente letale, sono stati pubblicati da CTI BioPharma e Baxter International.
I dati riguardano il raggiungimento del principale endpoint dello studio Persist-1 e dimostrano che pacritinib ha prodotto un tasso di risposta clinicamente e statisticamente significativo (p = 0.0003) nella riduzione del volume della milza in pazienti malati di mielofibrosi rispetto alla BAT. Dallo studio si evince anche una differenza significativa tra i pazienti con conta piastrinica inferiore a 100.000 e 50.000 unità per microlitro, sottogruppi entrambi stratificati al momento della randomizzazione. La portata dell’effetto del trattamento è in linea con i risultati di fase II, ed ha evidenziato che il volume della milza si è ridotto maggiormente tra i pazienti più debilitati (con una conta piastrinica inferiore a 50.000 unità per microlitro). Dei 50 pazienti che erano costretti a trasfusioni di sangue (RBC) al momento dell’arruolamento (≥ 6 unità di RBC nel giro di 90 giorni prima di entrare a far parte dello studio), una percentuale clinicamente significativa rispetto alla BAT si è svincolata da tale dipendenza grazie a pacritinib. Il 79% dei pazienti che facevano parte del gruppo a cui veniva somministrata la BAT sono passati nel gruppo cui veniva somministrato pacritinib.
Il profilo di sicurezza nello studio Persist-1 è risultato in linea con quello delineato nei precedenti studi di fase II. Gli effetti collaterali più frequentemente provocati dal trattamento sono stati diarrea, nausea e vomito, ma l’incidenza dei casi con livello di gravità 3 è diminuita rispetto a quanto osservato negli studi di fase II, e non sono stati registrati effetti collaterali sull’apparato gastrointestinale di grado 4. Tre pazienti hanno interrotto la terapia e a nove è stato ridotto il dosaggio a causa della diarrea. Da un’analisi preliminare si evince che pochissimi pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di anemia o di trombocitopenia derivante dal trattamento mentre veniva loro somministrato pacritinib.
Pacritinib
Pacritinib è un inibitore orale multi-chinasi, attivo sia contro la JAK2 sia contro la FLT3. Gli enzimi della famiglia JAK sono una componente centrale nelle vie metaboliche attraverso le quali avviene la traduzione del segnale, fondamentali per la normale crescita e lo sviluppo delle cellule del sangue, nonché per la sintesi delle citochine infiammatorie e delle risposte immunitarie.
È stato dimostrato che le mutazioni in queste chinasi sono direttamente legate allo sviluppo di una varietà di tumori connessi al sangue, comprese le neoplasie mieloproliferative (NMP), le leucemie e i linfomi. Sebbene pacritinib annulli le vie metaboliche JAK2/FLT3, non ha effetti mielosoppressivi e può offrire un vantaggio rispetto ad altri inibitori della JAK grazie ad un efficace trattamento dei sintomi, associato ad una minor incidenza di trombocitopenia e anemia indotta dal trattamento, rispetto agli inibitori della JAK attualmente approvati.
Il chinoma di pacritinib suggerisce che può essere utile nel trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA), della sindrome mielodisplastica (SMD), della leucemia mielocitica cronica (LMC) e nella leucemia linfocitica cronica (LLC), grazie alla forte inibizione delle vie metaboliche c-fms, IRAK1, JAK2 e FLT3.
Attualmente, pacritinib è oggetto di due studi clinici di fase III su malati di mielofibrosi, nell’ambito del programma Persist. Gli studi clinici Persist sono condotti al fine di richiedere una New Drug Application (NDA) presso la U.S. Food and Drug Administration (FDA).
Nel mese di agosto 2014 è stata concessa a pacritinib la procedura abbreviata, per il trattamento dei malati di mielofibrosi di rischio medio ed elevato, inclusi i malati affetti da trombocitopenia derivante dalla malattia, i pazienti che soffrono di trombocitopenia derivante dall’essersi sottoposti a terapie in cui sono stati utilizzati altri inibitori della JAK2 e pazienti che non tollerano gli altri inibitori della JAK2 o che con essi non ottengono dei risultati ottimali nel trattamento dei sintomi.
Persist-1
Persist-1 è uno studio clinico randomizzato (2:1), in aperto, multicentrico, di fase III che confronta l’efficacia e la sicurezza di pacritinib con la migliore terapia a disposizione (BAT) scelta dal medico, esclusi gli inibitori della JAK, condotto su 327 malati affetti da mielofibrosi primaria o secondaria (PMF), mielofibrosi conseguente una policitemia vera (PPV-MF) o conseguente una trombocitopenia essenziale (PET- MF), senza esclusione dei pazienti con una bassa conta piastrinica. L’endpoint primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti che avevano ottenuto una riduzione del volume della milza, misurata con risonanza magnetica (RM) o tramite tomografia computerizzata (TC), superiore o pari al 35% dopo 24 settimane di trattamento, rispetto alla miglior terapia disponibile, escludendo gli inibitori della JAK2. Allo scadere delle 24 settimane o al progredire della malattia, era consentito passare dal gruppo che riceveva la miglior terapia disponibile al gruppo di pacritinib.
Persist-2
Persist-2 è uno studio clinico randomizzato (2:1), in aperto, multicentrico di fase III che confronta pacritinib con la miglior terapia disponibile, compresi gli inibitori della JAK1/JAK2, somministrati secondo le dosi previste, in pazienti affetti da mielofibrosi la cui conta piastrinica è inferiore o uguale a 100.000 unità per microlitro. I malati riceveranno in maniera randomizzata 200 mg di pacritinib due volte al giorno, 400 mg di pacritinib una volta al giorno o la miglior terapia disponibile. Lo studio arruolerà 300 pazienti in America Settentrionale, Europa, Australia, Nuova Zelanda e Russia. A ottobre 2013, CTI ha raggiunto un accordo con la Food and Drug Administration (FDA) statunitense su uno Special Protocol Assessment (SPA) per lo studio Persist-2, un accordo scritto raggiunto da CTI e FDA sul disegno, gli endpoint e l’approccio previsto per l’analisi statistica dello studio clinico che sarà di supporto all’eventuale richiesta di New Drug Application (NDA). Secondo quanto previsto dallo SPA, gli obiettivi primari condivisi sono la percentuale di pazienti nei quali il volume della milza si riduce di almeno il 35%, misurato dopo 24 settimane e la percentuale di pazienti per i quali il valore complessivo di riduzione dei sintomi sia uguale o superiore al 50%, prendendo in considerazione sei sintomi principali, misurati secondo il registro del Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MF-SAF) dopo 24 settimane.
A novembre 2013, CTI BioPharma e Baxter hanno stipulato un accordo di licenza esclusiva su scala mondiale per lo sviluppo e la commercializzazione di pacritinib, secondo il quale la commercializzazione di pacritinib negli Stati Uniti verrà condotta congiuntamente da CTI BioPharma e da Baxter, mentre quest’ultimo deterrà in esclusiva i diritti di commercializzazione del farmaco per tutte le sue indicazioni terapeutiche al di fuori del territorio statunitense.
La mielofibrosi
La mielofibrosi è una patologia del midollo osseo cronica e potenzialmente mortale, causata da un accumulo di cellule maligne nel midollo osseo che innescano una risposta infiammatoria provocando cicatrici nello stesso. Essendo limitata la capacità del midollo di produrre globuli rossi, la milza e il fegato sono indotti ad assumere questa funzione. I sintomi comprendono l’ingrandimento della milza, del fegato e dei linfonodi associato a emopoiesi extramidollare, anemia, stanchezza estrema e dolore.
