I primi risultati di uno studio su pazienti mostrano che idarucizumab* inattiva l’effetto anticoagulante di dabigatran entro pochi minuti, in pazienti che richiedono procedure d’urgenza o con gravi complicanze emorragiche.
La prima interim analysis dello studio di valutazione di Fase III RE-VERSE AD™ su idarucizumab, reversal agent che inibisce in maniera specifica l’effetto anticoagulante di dabigatran nel contesto della normale pratica clinica (real life) dimostra che 5 g di idarucizumab inibiscono l’effetto anticoagulante di dabigatran in pazienti che ne hanno urgente necessità.
Non sono stati rilevate criticità riguardo la sicurezza di idarucizumab.
«I risultati dell’interim analysis dei dati dello studio RE-VERSE AD sono importanti per gli operatori sanitari, perché forniscono le prime informazioni sull’effetto di un reversal agent che inibisce in modo specifico l’azione di un anticoagulante orale (che non sia un antagonista della vitamina K), in reali situazioni d’emergenza – ha dichiarato Charles Pollack, professore di Medicina d’Emergenza-Urgenza della Perelman School of Medicine dell’Università di Pennsylvania, Philadelphia, USA e coordinatore internazionale dello studio clinico – Come osservato in precedenza, in sperimentazioni condotte su volontari sani, idarucizumab in pochi minuti ha inibito completamente l’effetto anticoagulante di dabigatran, anche in quei casi di urgenza valutati nello studio RE-VERSE AD. Questi dati dimostrano che l’uso di idarucizumab, per inattivare l’effetto anticoagulante nei pazienti trattati con dabigatran, consente ai medici di concentrarsi sugli altri parametri vitali del paziente durante la gestione dell’emergenza-urgenza».
RE-VERSE AD™ è uno studio uno studio globale di Fase III in corso su pazienti, avviato da Boehringer Ingelheim nel 2014 per valutare l’effetto del farmaco sperimentale idarucizumab nelle diverse tipologie di pazienti e in situazioni d’emergenza-urgenza. Si prevede che nello studio verranno arruolati sino a 300 pazienti in terapia con dabigatran, di età uguale o superiore ai 18 anni, in oltre 400 centri di 38 paesi di tutto il mondo, di cui 10 in Italia.
L’interim analysis dello studio RE-VERSE AD ha compreso i dati di 90 pazienti in situazioni di emergenza-urgenza, in terapia con dabigatran, che necessitavano un’inibizione dell’effetto del farmaco.
Gli ampi criteri d’inclusione di questo studio consentono l’arruolamento anche dei pazienti in situazioni cliniche critiche o gravemente traumatizzati (ad esempio con grave emorragia intracranica, in sepsi o lesione di un grande vaso sanguigno), che hanno urgente necessità di inibire l’azione anticoagulante di dabigatran. I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi: il gruppo A comprende pazienti con complicanze emorragiche non controllate o a rischio di vita, quali, ad esempio, emorragia intracranica o grave trauma a seguito di un incidente automobilistico (gruppo A, n = 51 pazienti) per i quali si ritiene necessario inibire l’effetto anticoagulante, il gruppo B comprende pazienti che necessitano di interventi chirurgici d’urgenza quali, ad esempio, intervento chirurgico per frattura “aperta” a seguito di una caduta o procedura invasiva entro 8 ore e per i quali è necessario avere una condizione di coagulazione normale (emostasi) (gruppo B, n = 39 pazienti). Inoltre, agli sperimentatori dello studio viene concesso di somministrare altri tipi di terapie (compresi emoderivati) che la particolare situazione clinica possa richiedere per la gestione del paziente.
L’endpoint primario dello studio è il grado massimo di inibizione dell’effetto anticoagulante di dabigatran ottenuto con 5 g di idarucizumab somministrati per via endovenosa 5 g di idarucizumab in due bolo-infusioni da 50 ml, ciascuna contenente 2,5 g di idarucizumab, a non più di 15 minuti di distanza. Vengono eseguiti prelievi di sangue per la valutazione della coagulazione al basale, dopo l’infusione della prima fiala di idarucizumab e successivamente tra 10 e 30 minuti e a 1, 2, 4, 12 e 24 ore dell’infusione della seconda fiala. misurato dal tempo di trombina diluito (dTT) e dal tempo di ecarina (ECT), in qualsiasi momento dalla fine della prima infusione di idarucizumab, sino a 4 ore dopo la seconda infusione.
Gli endpoint secondari comprendono la percentuale di pazienti che raggiunge la completa normalizzazione del dTT o ECT in 4 ore, la riduzione della concentrazione di dabigatran non legato e il decorso clinico valutato dal medico che ha gestito il paziente. Nei pazienti del gruppo A, il decorso clinico comprende l’entità dell’emorragia, la gravità dell’emorragia e la stabilità emodinamica. Nei pazienti del gruppo B, l’emostasi viene classificata come normale o come lievemente, moderatamente o gravemente anormale. Gli eventi avversi vengono monitorati dal momento dell’infusione di idarucizumab a 90 giorni post-infusione, compresi sospetti eventi trombotici o eventi fatali (classificati come di origine vascolare o non-vascolare).
81 pazienti, al basale, presentavano alti livelli di scoagulazione (misurata dal tempo di ecarina). I risultati indicano quanto segue:
• Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario, in quanto è stato ottenuto il 100% della massima inibizione dell’effetto anticoagulante, come valore mediano per tutti i pazienti;
• L’inattivazione dell’effetto anticoagulante è stata evidente subito dopo l’infusione della prima fiala di idarucizumab ed è stata completa in tutti i pazienti, tranne 1;
• Dopo 4 e 12 ore, gli esami di laboratorio hanno indicato livelli normali di coagulazione in quasi il 90% dei pazienti;
• Nel 92% dei pazienti che hanno avuto necessità di essere sottoposti a interventi chirurgici o procedure invasive è stata riferita coagulazione normale (emostasi) durante l’intervento chirurgico;
• Non c’è stato alcuna manifestazione di effetto pro-coagulante dopo l’infusione di idarucizumab;
• Si sono verificati eventi trombotici in cinque pazienti, nessuno dei quali era in terapia antitrombotica al momento dell’evento;
• Sono stati registrati 18 casi fatali in totale. La mortalità entro 96 ore dall’arruolamento nello studio è apparsa correlata al motivo originale di ricovero d’emergenza-urgenza in ospedale; tutti gli eventi successivi sono apparsi essere correlati a patologie concomitanti.
Idarucizumab
Idarucizumab è un frammento di anticorpo umanizzato, o Fab, sviluppato come reversal agent per l’inibizione dell’effetto di dabigatran. Idarucizumab si lega in maniera specifica, esclusivamente alle molecole di dabigatran, neutralizzando l’effetto anticoagulante, senza interferire con la cascata della coagulazione.
Boehringer Ingelheim ha avviato le proprie attività di ricerca su idarucizumab nel 2009, prima dell’ottenimento della 1^ autorizzazione all’immissione in commercio di dabigatran, come terapia per la prevenzione dell’ictus in pazienti con Fibrillazione Atriale non valvolare nel 2010.
A febbraio e marzo 2015 è stato sottomesso il dossier su idarucizumab con procedura d’approvazione accelerata alla FDA statunitense, all’Agenzia Europea del Farmaco e alle autorità regolatorie canadesi, per l’utilizzo in pazienti che hanno urgente necessità di inibire l’effetto anticoagulante di dabigatran. L’FDA ha concesso a idarucizumab la designazione sia di farmaco orfano sia di Breakthrough Therapy.
Idarucizumab è attualmente l’unico reversal agent specifico per un NAO all’esame delle autorità regolatorie. Boehringer Ingelheim prevede di sottomettere il dossier registrativo alla autorità competenti per idarucizumab in tutti i Paesi dove dabigatran è approvato. Sono in corso ulteriori sottomissioni di dossier registrativi e, ove possibile, verrà percorsa con le Autorità Regolatorie la via della procedura accelerata.
I dossier registrativi comprendono i risultati di studi su volontari sani, oltre a studi su anziani e soggetti con compromissione della funzionalità renale. Questi risultati mostrano che un’infusione per via endovenosa di idarucizumab (> 2 g) della durata di 5 minuti ha immediatamente inibito l’effetto anticoagulante di dabigatran, senza effetti collaterali clinicamente rilevanti e senza effetto pro-coagulante. I dossier comprendono anche i primi risultati dello studio RE-VERSE AD.
Per maggiori informazioni su idarucizumab: www.newshome.com
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