Nuovi dati su abatacept e meteotrexato nell’artrite reumatoide dimostrano migliori prospettive per i pazienti con malattia aggressiva trattati precocemente rispetto ai pazienti trattati con solo metotrexato e suggeriscono una risposta migliore con abatacept rispetto ad adalimumab.

Studi sull'uso di abatacept + metotrexato nell'artrite reumatoide
Studi sull’uso di abatacept + metotrexato nell’artrite reumatoide

I dati dello studio AVERT (Assessing Very Early Rheumatoid arthritis Treatment), presentati all’EULAR 2015 e diffusi da Bristol-Myers Squibb in un comunicato, suggeriscono una risposta clinica più veloce e un numero maggiore di pazienti in remissione libera da terapia in pazienti trattati precocemente con abatacept più metotrexato rispetto ai pazienti trattati con solo metotrexato.

I dati esporativi dello studio AMPLE sui pazienti con ACPA (anticorpi anti-proteine citrullinate, biomarkers di malattia aggressiva) elevati al basale suggeriscono una risposta migliore con abatacept rispetto ad adalimumab.

Gli studi di Fase IIIb AVERT e AMPLE hanno coinvolto pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave e biomarker di malattia aggressiva, come gli ACPA (anticorpi anti-proteine citrullinate) e fattore reumatoide (RF) entrambi associati a una progressione più severa della patologia e a danno articolare.

I risultati suggeriscono una correlazione tra gli ACPA e la risposta al trattamento e forniscono ulteriori dati sull’utilizzo di abatacept più metotrexato (MTX) in questi pazienti.

Nell’artrite reumatoide, le cellule T attivate nella risposta immunitaria inducono processi infiammatori a cascata che portano alla produzione di auto-anticorpi. Inibire l’attivazione delle cellule T nella risposta immunitaria può aiutare a ridurre la formazione e il livello degli auto-anticorpi.

Un’analisi post-hoc dallo studio AVERT ha dimostrato che in pazienti trattati con abatacept più MTX la percentuale di quelli che ha mantenuto la remissione definita in base al DAS28 (DAS28 <2,6) dopo interruzione del farmaco è risultata più alta in pazienti con durata di malattia uguale o inferiore ai tre mesi (33%), rispetto ai pazienti con durata di malattia più lunga (da 3 a 6 mesi, 14,7%; oltre 6 mesi, 10,2%). Una durata di malattia inferiore si è associata anche con una risposta clinica più rapida.

I dati esplorativi dello studio AVERT hanno valutato l’impatto di abatacept più MTX su differenti tipi di ACPA e l’eventuale correlazione con la risposta clinica. Questi dati suggeriscono che abatacept in combinazione con MTX è più efficace nei pazienti che all’inizio dello studio erano positivi per ACPA di tipo IgM (Immunoglubulina M) rispetto a quelli che erano negativi per quel tipo di anticorpo nonché in quelli con siero-conversione (da ACPA positivi a negativi) nel tempo rispetto a quelli senza siero-conversione (il 61,5% ha raggiunto la remissione booleana rispetto al 41,2%), suggerendo che l’impatto sugli ACPA è associato a un beneficio clinico per i pazienti con artrite reumatoide.

«Questi dati sono tra i primi a dimostrare il possibile impatto di una terapia biologica sugli ACPA nelle fase precoci dell’artrite reumatoide caratterizzata da elevata attività autoimmune e dalla presenza di autoanticorpi – afferma T.W.J. Huizinga, MD, PhD, Leiden University Medical Center, Leiden (Olanda) – i risultati forniscono ulteriori indicazioni sul ruolo dei markers di risposta biologica per definire la malattia e gestire la terapia».

Inoltre, un’analisi esplorativa dello studio AMPLE suggerisce che livelli più alti di ACPA al basale sono correlati a una migliore risposta clinica con abatacept più MTX rispetto a adalimumab più MTX.

Quando i pazienti sono stati divisi in quartili in base al livello di ACPA al basale, sono state osservate differenze significative nella risposta tra i pazienti nel quartile con il livello più alto (Q4) verso i Q1-3 in termini di DAS28 (PCR) e HAQ-DI (p=0,003 e p=0,021, rispettivamente) nel braccio trattato con abatacept, mentre con adalimumab le differenze di trattamento tra Q4 e Q1-3 non sono risultate significative (p = 0,358 e p = 0,735).

«Queste analisi forniscono informazioni promettenti sulla progressione della malattia – spiega Douglas Manion, M.D., Head of Specialty Development, Bristol-Myers Squibb – con ulteriori indagini, potremo avere altre informazioni sull’uso di abatacept più metrotressato in pazienti con artrite reumatoide precoce, attiva, da moderata a grave».

Nuove analisi dallo studio AVERT (abatacept + metotressato vs. metotressato)

Risultati di AVERT in funzione della durata di malattia al basale: remissione con farmaco e senza farmaco in funzione della durata di malattia al basale nello studio AVERT (abatacept versus metotressato in pazienti con artrite reumatoide precoce). VP Bykerk, et al.

L’analisi post-hoc ha esaminato la relazione tra durata di malattia ed effetti di abatacept più MTX verso MTX sulla remissione definita in base al DAS28 (DAS28 [PCR] < 2,6) e il miglioramento della funzione fisica (HAQ-DI; riduzione > 0,3 unità rispetto al basale). L’analisi ha coinvolto i seguenti sottogruppi: 36 pazienti trattati con abatacept più MTX e 48 con MTX con < 3 mesi di durata di malattia; 34 pazienti pazienti trattati con abatacept più MTX e 29 con MTX con > 3 e < 6 mesi di durata di malattia; 49 pazienti trattati con abatacept più MTX e 39 con MTX con durata di malattia > 6 mesi. I risultati hanno mostrato che la combinazione di abatacept e MTX ha fornito benefici maggiori rispetto a MTX in monoterapia nei pazienti con una durata di malattia <3 mesi: il 33% di questi pazienti ha mantenuto la remissione DAS28 contro il 14,7% dei pazienti con una durata di malattia da > 3 a < 6 mesi e il 10,2% con una durata di malattia > 6 mesi. I pazienti con durata di malattia < 3 mesi hanno mostrato inoltre la risposta clinica più rapida con abatacept più MTX; già al ventinovesimo giorno il 25% dei pazienti con durata di malattia < 3 mesi trattati con abatacept più MTX ha raggiunto la remissione DAS28 in confronto all’11,8% dei pazienti con durata di malattia da > 3 a < 6 e al 6,1% dei pazienti con durata di malattia > 6 mesi e all’8,3% con solo MTX (durata di malattia < 3 mesi). Nel braccio trattato con MTX, il 10,4% dei pazienti con durata di malattia < 3 mesi ha mantenuto la remissione DAS28, in confronto al 13,8% dei pazienti con durata di malattia da > 3 mesi a < 6 mesi e al 5,1% con durata di malattia > 6 mesi.

AVERT ACPA – Efficacia in funzione dei livelli di CCP2 al basale e della siero-conversione
Effetto della situazione sierologica degli anti-CCP2 IgM sui risultati di efficacia dopo trattamento con abatacept più metotressato nello studio AVERT. TWJ Huizinga, et al.

Questa analisi ha esplorato la relazione tra gli ACPA dei pazienti e la sieroconversione ed i risultati di efficacia in termini di percentuali di remissione a 12 mesi (la remissione è stata valutata usando CDAI, SDAI, criteri booleani e DAS28 [PCR] < 2,6) e di variazione media nel tempo di DAS28 (PCR) e HAQ-DI. Un totale di 200 dei 342 pazienti inclusi nell’analisi erano anti-CCP2 IgM positivi al basale: abatacept più MTX (n = 66), abatacept in monoterapia (n = 62) e MTX (n = 72). I risultati hanno mostrato che i pazienti ACPA-IgM positivi trattati con abatacept più MTX hanno raggiunto i miglioramenti medi maggiori nel DAS28 (PCR) e nel HAQ-DI nel tempo, così come la remissione con tutti e quattro gli indici, rispetto ai pazienti che erano ACPA-IgM negativi al basale. Inoltre, il 61,5% dei pazienti nel gruppo abatacept più MTX che hanno avuto una siero-conversione (da ACPA-IgM positivi al baseline a ACPA-IgM negativi al mese 12) ha raggiunto la stringente remissione booleana, rispetto al 41,2% che è rimasto positivo, suggerendo una relazione tra remissione e impatto sugli ACPA IgM.

Nuove analisi dallo studio AMPLE

AMPLE è il primo studio di non-inferiorità, testa a testa, in adulti con artrite reumatoide di confronto tra farmaci biologici, abatacept e adalimumab, in combinazione con MTX. I nuovi dati comprendono un’analisi esplorativa che ha esaminato i risultati in pazienti con artrite reumatoide precoce, stratificati rispetto al livello degli ACPA.

Confronto sui Patient Reported Outcomes in funzione della stratificazione per ACPA al basale nello studio AMPLE: effetto del livello degli anticorpi anti-CCP2 al basale sui Patient Reported Outcomes dopo trattamento con abatacept sottocute o adalimumab. J Sokolove, et, al.

Questa analisi post-hoc ha valutato i Patient Reported Outcomes (PROs) in 388 pazienti raggruppati in quartili in base a livelli crescenti degli ACPA (Q1 = 28-235 AU/ml; Q2 = 236-609 AU/ml; Q3 = 613-1046 AU/ml; Q4 = 1060-4894 AU/ml). I pazienti per quartile erano 97. Il numero di pazienti per gruppo di trattamento in ogni quartile era (abatacept, adalimumab): Q1 = 42, 55; Q2 = 51, 46; Q3 = 46, 5; Q4 = 46, 51. I PROs valutati includevano dolore, qualità della vita, disabilità e funzione fisica. I risultati hanno mostrato che i pazienti con i livelli di ACPA più alti trattati con abatacept più MTX hanno riportato miglioramenti maggiori rispetto a quelli nei quartili ACPA più bassi rispetto a dolore, funzionalità fisica e risultati clinici. Queste differenze sono state meno evidenti tra i pazienti trattati con adalimumab.

Lo studio AVERT

AVERT è uno studio di Fase IIIb, con controllo attivo, su 351 pazienti adulti con sintomi di artrite reumatoide da moderata a grave da meno di due anni, ACPA positivi, con un DAS28-PCR > 3,2 e naïve al trattamento con MTX e farmaci biologici. I pazienti sono stati randomizzati a 12 mesi di trattamento settimanale in uno di tre gruppi: abatacept 125 mg sottocute più MTX; abatacept 125 mg sottocute in monoterapia; MTX in monoterapia. I pazienti che hanno ottenuto un punteggio DAS28-PCR < 3,2 (ovvero una bassa attività di malattia) dopo la fase di trattamento di 12 mesi sono potuti entrare in un periodo di di ulteriori 12 mesi, durante il quale tutto il trattamento, abatacept, MTX e steroidi, è stato interrotto. Gli endpoint co-primari consistevano nel confronto tra la percentuale di pazienti con DAS28-PCR < 2,6 al mese 12 e sia al mese 12 che 18 con la terapia di combinazione rispetto al solo MTX.

A 12 mesi, un numero significativamente superiore di pazienti in terapia di combinazione con abatacept più MTX ha ottenuto la remissione DAS28 (60,9% per abatacept più MTX 42,5%, per MTX in monoterapia; p = 0,010). Risultati simili a 12 mesi sono stati riscontrati con misure di efficacia più stringenti, tra cui la remissione booleana (37,0% abatacept più MTX; 22,4% MTX in monoterapia), la remissione CDAI (42% abatacept più MTX; 27,6% MTX in monoterapia) e la remissione SDAI (42% abatacept più MTX; 25% MTX in monoterapia). Benefici maggiori sono stati osservati con la terapia di combinazione rispetto al solo MTX anche sugli endpoint di risonanza magnetica, inclusi miglioramenti relativi a sinovite e osteite e una minore progressione del danno articolare. In particolare, a 12 mesi le variazioni medie rispetto al basale, misurate con metodo RAMRIS, osservate nei gruppi trattati con abatacept più MTX, abatacept in monoterapia e MTX in monoterapia sono risultate rispettivamente di -2,35, -1,4 e -0,68 per il punteggio della sinovite; di -2,58, -1,36 e -0,68 per il punteggio dell’osteite; di 0,19, 1,47 e 1,52 per il punteggio dell’erosione.

Gli eventi avversi seri, le infezioni serie e le interruzioni dovute a eventi avversi seri sono stati comparabili a quelli dei pazienti trattati con MTX. Rispettivamente, nei gruppi trattati con abatacept in combinazione e con MTX in monoterapia, i tassi di eventi avversi seri sono stati 6,7% e 7,8%, di infezioni totali del 57,1% e 59,5%, di infezioni serie del 0,8% e 0%, di neoplasie del 0,8% e 0,9% e di eventi autoimmuni del 0,8% e 2,6%.

Lo studio AMPLE (abatacept più MTX vs adalimumab più MTX)

AMPLE è uno studio di Fase IIIb, randomizzato, investigator-blinded, multinazionale della durata di 24 mesi con un endpoint primario di efficacia a 12 mesi (non-inferiorità in termini di ACR20). Lo studio ha incluso 646 pazienti adulti naïve al trattamento con farmaci biologici con artrite reumatoide attiva da moderata a grave e risposta insufficiente al MTX; 318 nel gruppo abatacept più MTX e 328 nel gruppo adalimumab più MTX. I pazienti sono stati stratificati per attività di malattia e randomizzati ad abatacept 125 mg sottocute settimanalmente o adalimumab 40 mg ogni due settimane, entrambi con MTX. L’endoint primario era determinare la non-inferiorità di abatacept più MTX rispetto a adalimumab più MTX in termini di risposta ACR20 a 12 mesi. Gli endpoint secondari includevano le reazioni nel sito di iniezione, la non-progressione radiografica valutata attraverso il metodo Sharp/Van der Heijde (mTSS), la sicurezza e la persistenza in terapia.

I risultati completi a un anno dello studio sono stati pubblicati sul numero di Gennaio 2013 di Arthritis & Rheumatism, la rivista ufficiale mensile dell’American College of Rheumatology. I dati all’anno 2 sono stati coerenti con quelli dell’anno 1. Anche a due anni è stato valutato il raggiungimento della non-progressione radiografica, con l’85% dei pazienti del gruppo abatacept e l’84% dei pazienti del gruppo adalimumab. A 24 mesi, i dati di sicurezza in generale erano simili per entrambi i gruppi, inclusi la frequenza degli eventi avversi (92,8% e 91,5% rispettivamente con abatacept e adalimumab), degli eventi avversi seri (13,8% e 16,5%) e delle neoplasie (2,2% e 2,1%).

L’artrite reumatoide

L’artrite reumatoide (AR) è una patologia sistemica, cronica, autoimmune caratterizzata da infiammazione del rivestimento delle articolazioni (o sinovia), che provoca danni articolari con dolore cronico, rigidità, gonfiore e affaticamento. L’AR limita la mobilità delle persone che ne sono affette e riduce la funzionalità articolare. Le donne sono maggiormente colpite da questa patologia rispetto agli uomini e rappresentano il 75% delle diagnosi di artrite reumatoide.

Abatacept

Abatacept (sia nella formulazione in polvere per concentrato per soluzione per infusione che nella formulazione soluzione iniettabile) in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva da moderata a grave in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente alla precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs) incluso metotressato (MTX) o un inibitore del Fattore di Necrosi Tumorale (TNF)-alfa. Sono stati dimostrati una inibizione della progressione del danno articolare ed un miglioramento della funzione fisica durante il trattamento di combinazione con abatacept e metotressato.

Abatacept (nella formulazione in polvere per concentrato per soluzione per infusione) in combinazione con metotressato è anche indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare (juvenile idiopathic arthritis, JIA) da moderata a grave in pazienti pediatrici dai 6 anni di età ed oltre che hanno avuto una risposta insufficiente agli altri DMARDs, incluso almeno un inibitore del TNF.

L’uso di abatacept non è raccomandato in combinazione con inibitori del TNF. Abatacept non è raccomandato per l’uso in combinazione con altre terapie biologiche per l’artrite reumatoide, come anakinra. Abatacept è da utilizzarsi sotto la guida di un medico o di un operatore sanitario professionista.

Abatacept è disponibile in Italia, approvato da AIFA e rimborsato in classe H, sia nella formulazione sottocutanea sia in quella endovenosa.

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