Le proteine p53 mutata e YAP, interagendo tra loro, rivestono un ruolo chiave nella formazione dei tumori e delle metastasi. Lo rivela uno studio finanziato da AIRC e pubblicato dalla rivista internazionale EMBO Reports svolto da ricercatori dell’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena (IRCCS) di Roma, dell’Università di Trieste e del Laboratorio Nazionale CIB, come spiega Area Science Park in un comunicato stampa.
L’interazione fisica tra le proteine p53 mutata e YAP innesca la proliferazione incontrollata delle cellule tumorali
I ricercatori, diretti da Giovanni Blandino, coordinatore delle attività di ricerca del laboratorio di Oncogenomica Traslazionale dell’Istituto Tumori Regina Elena e da Giannino Del Sal, direttore del dipartimento di Scienze della Vita dell’Università di Trieste e capo dell’unità di oncologia molecolare del Laboratorio Nazionale CIB di AREA Science Park a Trieste, hanno scoperto il legame tra due determinanti chiave dell’insorgenza dei tumori e delle metastasi: le forme mutate della proteina p53 e la proteina YAP. Nel cancro questi fattori non agiscono in maniera indipendente ma si alleano per dare il via, insieme, a un programma genetico che spinge il tumore a crescere.
La proteina p53
La proteina p53 è considerata uno dei più potenti freni alla trasformazione maligna. Quando tutto funziona regolarmente, essa lavora a difesa dell’integrità del genoma, impedendo alle cellule di riprodursi in presenza di alterazioni nella sequenza del proprio DNA.
Danneggiamenti del DNA non sono infrequenti durante la vita di una cellula e possono insorgere per svariati motivi. Non sono pericolosi, a patto che la cellula si impegni a ripararli prima di continuare sulla propria strada, per non correre il rischio di accumulare mutazioni che possono indurne la trasformazione. p53 controlla queste delicate operazioni, in concerto e in associazione con altre proteine fondamentali.
Nei tumori, p53 viene persa o, più di frequente, si ritrova in forma mutata. Da “guardiano buono” si trasforma in un pericoloso nemico che accelera la trasformazione tumorale e la progressione della malattia verso esiti infausti.
Più della metà i pazienti con cancro ha mutazioni nel gene che codifica per la proteina p53 nel patrimonio genetico delle cellule malate. Queste alterazioni sono tra i tratti principali che contraddistinguono e segnano il destino delle cellule tumorali.
I meccanismi d’azione di queste proteine aberranti sono ancora in parte sconosciuti. In particolare, si conoscono soltanto alcuni dei partner con i quali essi si associano per controllare e alterare l’espressione dei geni che spingono le cellule tumorali a proliferare senza controllo.
La proteina YAP
Questo studio rivela che tra i partner che si affiancano alla proteina p53 mutata nella trasformazione tumorale e nella propensione dei tumori a dare metastasi e a resistere alla chemioterapia, c’è anche YAP. Blandino e spiega: «YAP è una proteina capace di guidare la trascrizione di geni e quindi il comportamento delle cellule. Attiva geni che servono a far crescere gli organi durante lo sviluppo embrionale e a rigenerare e rinnovare i tessuti adulti. Nei tumori tuttavia YAP sembra sfuggire ai rigidi controlli ai quali solitamente è sottoposta e per questo, accumulandosi nel nucleo delle cellule, le riprogramma rendendole più attive nella proliferazione, maligne e capaci di dare origine alle metastasi».
L’nterazione tra le proteine p53 mutata e YAP
Il team coordinato da Blandino e da Del Sal ha scoperto che la proteine p53 mutata e YAP, insieme, sono responsabili dell’attivazione di una serie di geni che spingono le cellule tumorali a proliferare senza controllo. Per dare il via a questo programma è necessario che le proteine interagiscano fisicamente. A riprova dell’importanza della relazione fatale, messa in luce dai ricercatori analizzando un gruppo di pazienti con tumore al seno, emerge chiaramente che nel tessuto malato l’espressione anormale di geni della proliferazione è correlata alla contemporanea presenza di mutanti della proteina p53 e di YAP iperattivo e che questi sono associati a un peggior andamento della malattia.
«Sapevamo da un precedente studio che nelle cellule tumorali YAP è controllata da segnali metabolici a loro volta regolati dai mutanti di p53» commenta Del Sal, professore ordinario di biologia applica all’Università di Trieste. Lo scienziato, che ha pubblicato uno studio sulle connessioni tra YAP e la via metabolica che produce colesterolo, spiega: «Il legame tra questi protagonisti tumorali, però, non si ferma lì. L’abbiamo capito analizzando in dettaglio i programmi genetici che essi riescono ad attivare e allora abbiamo indagato la loro capacità di legarsi e operare insieme. Solo così è emerso come, con l’intima relazione tra YAP e i mutanti di p53, si arrivi nel tumore a sovvertire contemporaneamente il metabolismo e la capacità delle cellule di proliferare».
La scoperta ha una grande rilevanza clinica. Blandino, infatti, conclude: «Possiamo pensare di spezzare o impedire il legame tra YAP e i mutanti di p53 nei tumori progettando strategie terapeutiche specifiche. YAP non è indispensabile ai tessuti normali nell’organismo adulto, mentre i mutanti di p53 sono presenti solo nel tessuto malato. Una simile strategia, quindi, potrebbe avere elevate possibilità di precisione e successo».
