Amgen ha annunciato i dati dello studio di Fase III GAUSS-3 che valuta l’efficacia di evolocumab rispetto a ezetimibe per l’ipercolesterolemia in pazienti intolleranti alle statine.

Colesterolo LDL ipercolesterolemia
Evolocumab ha dimostrato di permettere di realizzare una riduzione dei livelli di colesterolo LDL significativamente superiore rispetto a ezetimibe

I risultati dello studio dimostrano che evolocumab (Repatha®) induce una riduzione dei livelli di colesterolo LDL significativamente superiore rispetto a ezetimibe, dopo 24 settimane, in pazienti con un’intolleranza alle statine legata a effetti collaterali di tipo muscolare.

I dati sono stati presentati al 65° Congresso Annuale dell’American College of Cardiology a Chicago e pubblicati contemporaneamente sulla rivista della American Medical Association (JAMA).

Lo studio GAUSS-3 su evolocumab rispetto a ezetimibe per l’ipercolesterolemia

GAUSS-3 (Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects-3) è uno studio di Fase III, multicentrico, randomizzato in doppio cieco, che prevedeva un rechallenge con statina e placebo. Il trial era disegnato in modo da valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di Repatha in 491 pazienti con elevati livelli di colesterolo che non potevano tollerare le statine a causa di eventi avversi muscolo-correlati. Lo studio era diviso in tre parti (A, B, C):

  • La parte A prevedeva un cross-over con due fasi della durata di 24 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo con atorvastatina al dosaggio di 20 mg in 491 pazienti con storia di intolleranza alle statine per confermare la presenza di eventi avversi muscolo-correlati correlati all’uso della statina. In questa parte dello studio i pazienti erano randomizzati con un rapporto 1:1 al trattamento con atorvastatina 20 mg/die o placebo orale per 10 settimane (prima fase) prima di essere sottoposti ad una procedura di washout della durata di 2 settimane e di passare, nel cross-over,alla terapia alternativa per un altro periodo di 10 settimane (seconda fase). Una volta completati entrambi i periodi della parte A dello studio, i pazienti che riportavano eventi avversi muscolari con atorvastatina ma non con placebo entravano in un’altra fase di washout di due settimane e successivamente nella parte B dello studio. I pazienti che, al contrario, non sviluppavano sintomi muscolari con l’atorvastatina o li sviluppavano con il placebo non entravano a far parte della successiva parte B dello studio. Durante la fase A, i pazienti con un aumento dei livelli di creatinin chinasi (CK) superiore a 10 volte il limiti normale più elevato accompagnati da sintomi muscolari che si risolvevano al momento dell’interruzione della terapia con statina erano considerati alla stregua di quelli con eventi avversi muscolari non tollerabili e parimenti avanzati alla fase B dello studio
  • La parte B consisteva in un confronto in doppio cieco della durata di 24 settimane tra Repatha ed ezetimibe in 218 pazienti. In questa fase i pazienti erano ri-randomizzati con un rapporto 2:1 al trattamento  o con Repatha 420 mg una volta al mese sottocute e un placebo orale (1 cpr/die) o con ezetimibe 10 mg/die e un placebo sottocute una volta al mese per 48 settimane.
  • La parte C è un’estensione in aperto dello studio della durata di 2 anni attualmente in corso durante la quale tutti i pazienti che hanno completato la fase B sono trattati con Repatha per valutarne l’efficacia e la sicurezza a lungo termine in pazienti con intolleranza alle statine documentata oggettivamente. Tutti i pazienti sono trattati con Repatha 140 mg sottocute ogni due settimane o 420 mg una volta al mese. I risultati di questa estensione in aperto potrebbero in futuro essere oggetto di presentazione o pubblicazione.

Gli endpoint coprimari erano:

  • la riduzione percentuale media dei livelli di colesterolo LDL rispetto al basale alle settimane 22 e 24,
  • la riduzione percentuale delle LDL rispetto al basale alla settimana 24 nella parte B.

Gli endpoint secondari di efficacia includevano, alle settimane 22 e 24 e alla settimana 24, le seguenti medie: la variazione dei livelli di C-LDL rispetto al basale; la risposta in termini di C-LDL < 70 mg/dL; la variazione rispetto al basale del colesterolo totale (TC); la variazione rispetto al basale del colesterolo non HDL, della apolipoproteina B (ApoB), del rapporto tra colesterolo totale e HDL, del rapporto tra ApoB/apolipoproteina A1 (ApoA1), della lipopoproteina(a), dei trigliceridi edel C-VLDL.

Lo studio GAUSS-3 è stato disegnato sulla base delle evidenze emerse dagli studi GAUSS-1 e GAUSS-2 che si basavano sull’incidenza di eventi avversi correlati alle statine riportati dai pazienti stessi. Lo studio GAUSS-3 ha impiegato un rigoroso rechallenge attivo con statina in pazienti con storia pregressa di intolleranza a due o più statine al fine di selezionare una popolazione di pazienti che incorrevano in eventi avversi di tipo muscolare solo con la statina e non con il placebo. Nonostante la durata breve del rechallenge (10 settimane), oltre il 40% dei pazienti ha sviluppato eventi avversi muscolari non tollerabili con l’atorvastatina e non con il placebo.

I dati degli endpoint primari prespecificati dimostrano che la riduzione media alle settimane 22 e 24 dei livelli di colesterolo LDL rispetto al basale, è stata del 54,5% per Repatha rispetto al 16,7% per ezetimibe (p < 0,001). Alla settimana 24, le LDL erano scese del 52,8% nel gruppo di pazienti in trattamento con Repatha rispetto al 16,7% in quello con ezetimibe (p < 0,001). Al basale, i livelli medi di colesterolo LDL erano di 219,9 mg/dL per tutti i pazienti entrati nella parte di studio controllata con farmaco attivo.

Eventi avversi muscolo-correlati sono stati riportati nel 20,7% dei pazienti in trattamento con Repatha e nel 28,8% dei pazienti in trattamento con ezetimibe. In questi ultimi il 6,8% è stato costretto a interrompere la terapia per sintomi muscolari, rispetto allo 0,7% delle interruzioni registrate nel gruppo in trattamento con Repatha.

«Si tratta di uno studio di grande importanza: evolocumab è stato in grado di ridurre in maniera determinante la colesterolemia LDL di valori che superano il 50% in una popolazione di pazienti con un profilo di rischio cardiovascolare particolarmente rilevante che non potevano essere sottoposti ai trattamenti convenzionali con statine per intolleranza a questa categoria di farmaci – sottolinea Furio Colivicchi, direttore UOC di Cardiologia, ACO San Filippo Neri (Roma). – Un risultato che apre uno spiraglio importante per la terapia di pazienti che, in assenza di questi trattamenti, hanno purtroppo un destino segnato di sviluppare una grave forma di malattia cardiovascolare. Finalmente abbiamo a disposizione un’arma molto efficace, sicura e facilmente utilizzabile poiché non prevede una somministrazione quotidiana».

Lo studio rientra in un vasto programma di sviluppo clinico, su diverse tipologie di pazienti, che confermano l’alta efficacia di evolocumab nel ridurre i valori di colesterolo LDL indipendentemente dall’età, dal sesso, da eventuali comorbilità, dal tipo di statine utilizzate e dal profilo di rischio cardiovascolare.

PROFICIO (Program to Reduce LDL-C and Cardiovascular Outcomes Following Inhibition of PCSK9 In Different Populations) raccoglie 22 diversi trial e complessivamente, prevede l’arruolamento di circa 35.000 pazienti.

L’Italia ha svolto un ruolo da protagonista nel vasto programma di sperimentazione clinica su evolocumab attraverso il coinvolgimento di 39, distribuiti in tutta la penisola e un totale di 10 studi clinici.

«Questo ampio progetto di studi clinici svolto per evolocumab è lodevole e anche raccomandabile perché più studi si fanno e meglio si comprende un farmaco. Il mio centro è la dimostrazione che si può fare ricerca: il nostro è stato il primo centro in Italia a porre un paziente in terapia con evolocumab – afferma Alberico L. Catapano, presidente European Atheroscerosis Society. – Si trattava di un paziente con livelli lipidici inaccettabili nonostante la terapia con statine e con inibitori dell’assorbimento del colesterolo. I pazienti che presentano un profilo di rischio cardiovascolare alto e molto alto sono sicuramente quelli più indicati per questo tipo di trattamento. Vedo un grande bisogno medico non soddisfatto principalmente in tre aree: nei soggetti a elevato rischio cardiovascolare per i quali l’obiettivo terapeutico non viene raggiunto, nei pazienti con ipercolesterolemia familiare nei quali il raggiungimento di livelli di LDL ottimali è molto complesso e infine in soggetti con intolleranza grave alle statine».

Evolocumab (Repatha)

Evolocumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce la proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9).

La PCSK9 è una proteina deputata alla degradazione dei recettori LDL che, quindi, riduce la capacità del fegato di eliminare il C-LDL, il cosiddetto colesterolo “cattivo”, dal sangue.

Evolocumab, sviluppato dai ricercatori Amgen, si lega alla proteina PCSK9 impedendole di legarsi ai recettori delle LDL sulla membrana epatica. In assenza della PCSK9, sulla membrana epatica sono presenti più recettori delle LDL in grado di eliminare il C-LDL dal sangue.

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