Alcuni recenti articoli pubblicati nelle più prestigiose riviste scientifiche internazionali gettano una nuova luce sui meccanismi molecolari e sui nuovi, possibili target terapeutici alla base della schizofrenia e dell’Alzheimer. La novità è rappresentata dall’ipotesi di un ruolo attivo del sistema immunitario nella comparsa di queste malattie, che potrebbe estendersi anche ad altre patologie neurologiche e neurogegenerative. Un ruolo che vede al centro alcune proteine della cascata del complemento e i microglia, le cellule cerebrali specializzate nella rimozione dei neuroni morti o danneggiati.

All’origine della schizofrenia

Le cause della schizofrenia, una malattia mentale che colpisce circa l’1% della popolazione e provoca allucinazioni, perdita di memoria e di capacità decisionale, sono in gran parte ancora ignote, ma il lavoro pubblicato su Nature dal gruppo guidato da Steven McCarroll (Broad Institute) e Beth Stevens (Boston’s Childern Hospital) ha aggiunto nuove tessere per la comprensione finale di un puzzle molto complesso. Tessere che potrebbero rappresentare in futuro nuovi target per lo sviluppo di farmaci più efficaci nel trattamento di questa patologia psichiatrica, e non solo. “Poiché le origini molecolari delle malattie psichiatriche sono poco conosciute, gli sforzi delle società farmaceutiche per sviluppare nuovi agenti terapeutici sono pochi e distanziati. Questo studio cambia il gioco. Grazie a questa scoperta genetica fondamentale possiamo finalmente vedere un potenziale per test clinici, individuazione precoce, nuovi trattamenti, fino alla prevenzione”, ha commentato la notizia l’acting director del National Institute of Mental Health, Bruce Cuthbert.

La proteina C4 (in verde) è localizzata a livello delle sinapsi (in rosso e bianco) di neuroni umani in coltura (blu) (credits: Broad Institute, 
image courtesy of Heather de Rivera (McCarroll lab)).
La proteina C4 (in verde) è localizzata a livello delle sinapsi (in rosso e bianco) di neuroni umani in coltura (in blu il corpo cellulare) (credits: Broad Institute, 
image courtesy of Heather de Rivera (McCarroll lab)).

La “potatura” delle sinapsi

Dal momento della nascita, il cervello umano è bombardato da una pletora di segnali che devono essere acquisiti ed elaborati dai neuroni, scremando man mano lungo l’intero arco della crescita le informazioni ridondanti che causerebbero un eccessivo rumore di fondo. A ogni input corrisponde l’attivazione di una sinapsi, ovvero di una giunzione tra neuroni diversi. La prima tessera del puzzle riguarda il ruolo svolto dalla proteina C4 (complement component 4) in quello che è noto come processo di “potatura” (pruning) delle sinapsi, ovvero la rimozione delle connessioni inutili tra i neuroni. Il pruning è un processo particolarmente attivo nell’adolescenza, proprio il periodo che vede spesso la comparsa dei primi sintomi psicotici. La proteina C4 fa parte della cascata del complemento, il processo immunologico naturale che, in condizioni fisiologiche, l’organismo utilizza per rimuovere le cellule morte o danneggiate. I ricercatori di Boston hanno ora dimostrato che proprio questo meccanismo di eliminazione sarebbe responsabile della definizione dell’architettura cerebrale, in quanto alla base dell’eliminazione – fin dalle fasi precoci della crescita – delle connessioni neuronali inutili o non utilizzate. Secondo lo studio, il rischio di schizofrenia aumenterebbe nelle persone che hanno ereditato nel proprio corredo genetico particolari mutazioni del gene che codifica per la proteina C4.

Il ruolo della proteina C4

Gli scienziati si sono basati sui dati di una fase precedente del progetto, pubblicati nel 2014, che ha visto la raccolta del DNA di oltre 100 mila persone sane o con schizofrenia (da 30 paesi diversi) allo scopo di localizzare le regioni del genoma che presentavano le varianti genetiche più a rischio di sviluppare la schizofrenia. In tale sede era stato identificato un segnale particolarmente importante in una regione del cromosoma 6 codificante per il major histocompatibility complex (MHC).

I nuovi risultati hanno approfondito lo screening genetico su oltre 65 mila persone; i dati sono stati incrociati con i test condotti su modelli murini e con l’analisi di campioni di tessuti cerebrali post-mortem di quasi 700 di pazienti. Secondo i ricercatori, la struttura (DNA) del gene C4 potrebbe predire l’attività (RNA) del gene C4 nel cervello delle diverse persone. L’analisi genetica ha permesso di identificare le mutazioni che portano a una over-espressione dei geni codificanti per la proteina C4 nelle sinapsi (in particolare dei geni C4A e C4B) in corrispondenza di un maggior rischio di comparsa della malattia. I geni C4 presentano un’elevata variabilità strutturale e persone diverse possono recare un numero diverso di copie e varianti del gene.

La proteina C4 “marca” le sinapsi inutili, favorendo la deposizione sulle stesse di un’altra proteina del complemento (C3), che agisce da segnale per i microglia che la sinapsi deve essere eliminata. Secondo gli esperimenti condotti su modelli murini, più spiccata è l’attività della proteina C4, più numerose sono le sinapsi eliminate. Se però il pruning diventa troppo spinto, hanno ipotizzato i ricercatori, si può avere perdita di zone della corteccia prefrontale (coinvolta nella capacità di discernere tra stimoli esterni o interni all’organismo umano), con la comparsa dei sintomi della malattia come le crisi psicotiche. “Questa scoperta migliora la nostra comprensione del sistema del complemento nello sviluppo cerebrale e nella malattia, e non avremmo potuto fare questa svolta senza la genetica. Siamo lontani dall’avere un trattamento basato su questo, ma è eccitante pensare che un giorno potremmo essere in grado di disattivare il processo di pruning in alcune persone per diminuire il loro rischio”, ha dichiarato Beth Stevens.

Secondo quanto McCannon ha dichiarato alla MIT Technology Review, lo studio potrebbe favorire la comprensione di cosa succede in zone diverse del cervello e nei cammini di trasmissione del segnale. “Sembra compatibile con la visione generale che molti tipi diversi di mutazioni si aggreghino per portare la persona verso un effetto soglia che potrebbe risultare in un segnale immunitario eccessivamente aggressivo e in perdita di materia grigia”.

Il ruolo dei microglia

La ricerca s’interseca con la seconda tessera del puzzle, ovvero l’esplicazione del ruolo dei microglia, una tipologia di cellula cerebrale a lungo considerata secondaria rispetto ai neuroni o agli astrociti in quanto vista unicamente come cellula immunitaria responsabile della rimozione del debris. L’attivazione eccessiva dei microglia potrebbe essere implicata, oltre che nella comparsa della schizofrenia, anche nella patogenesi dell’autismo, della corea di Huntigton o dell’Alzheimer.

Beth Stevens (Boston Children's Hospital) guida un gruppo di ricerca sulle cellule cerebrali microglia (CC-BY, credits: John D. e Catherine T. MacArthur Foundation)
Beth Stevens (Boston Children’s Hospital) guida un gruppo di ricerca sulle cellule cerebrali microglia (CC-BY, credits: John D. e Catherine T. MacArthur Foundation)

I microglia sono cellule del sistema immunitario presenti fin dalle prime fasi di sviluppo cerebrale. Sarebbe proprio l’alterazione dei normali meccanismi immunitari che coinvolgono i microglia a provocare la comparsa della neuropatologia, suggerisce Beth Stevens. Patologie psichiatriche e neurodegenerative che avrebbero quindi alla base un problema di tipo immunitario: una visione completamente nuova sulla salute e la malattia del cervello e dei meccanismi mentali ad esso associati. Il ruolo svolto dai microglia e dal sistema del complemento nella schizofrenia sarebbe simile a quello che Stevens e collaboratori hanno dimostrato anche per la malattia di Alzheimer. In questo caso, secondo lo studio recentemente pubblicato su Science, la perdita di sinapsi alla base del decadimento cognitivo tipico della malattia sarebbe un evento precoce nel suo sviluppo, mediato dall’azione dei microglia e del sistema del complemento. Più in particolare, l’inibizione delle proteine del complemento C1q e C3 e del recettore CR3 dei microglia sarebbe in grado di ridurre il numero di cellule attive nella fagocitosi e la perdita precoce delle sinapsi. La proteina C1q è anche necessaria affinché gli oligomeri solubili di beta-amiloide svolgano i propri effetti tossici sulle sinapsi. Proprio il progressivo accumulo della proteina amiloide (fino alla formazione delle placche caratteristiche della malattia di Alzheimer) impedisce il corretto processo di trasmissione del segnale nervoso tra i diversi neuroni, ed è reputato uno dei principali meccanismi alla base della comparsa della patologia.

Verso i medicinali del futuro

I lavori dei ricercatori di Boston potrebbero, in un futuro per il momento solo ipotizzabile, modificare in modo drastico l’approccio al trattamento delle malattie della mente e del sistema nervoso. L’attuale approccio sintomatologico potrebbe lasciare il posto a una più efficace azione sulla causa della malattia e potrebbe esitare in un rallentamento della progressione della malattia e del contemporaneo declino cognitivo. Lo sviluppo di nuove modalità terapeutiche si potrebbe anche giovare, secondo gli autori, dei molti dati già a disposizione sul funzionamento del sistema immunitario e della cascata del complemento, ad esempio attraverso la valutazione di sostanze anti-complemento già presenti nelle pipeline di sviluppo per altre patologie. “Per la prima volta, l’origine della schizofrenia non è più una totale scatole nera. Le prime scoperte sui meccanismi biologici dei tumori hanno portato a molti trattamenti e a centinaia di altri candidati farmaci in sviluppo. La comprensione della schizofrenia potrà accelerare in modo simile il progresso contro questa malattia devastante che colpisce i giovani”, ha commentato Eric Lander, il direttore del Broad Institute.

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