Secondo i risultati della ricerca pubblicata su Cell, la pseudouridimicina (Pum) rappresenta il capostipite di una nuova classe di sostanze antibiotiche che richiama alla memoria farmaci come il sofosbuvir o la zidovudina, che hanno contribuito a fare la storia della scienza farmacologica. “Gli inibitori analoghi dei nucleosidi che inibiscono selettivamente le polimerasi virali hanno avuto un impatto trasformante sul trattamento di Hiv-Aids ed epatite C” ha commentato il Ceo di Naicons, Stafano Donadio, che è uno degli autori principali della ricerca.

Struttura della RNA polimerasi batterica, con i siti di legame per la pseudouridimicina (blu) e la rifampicin (rosso) (credits: David Degen and Richard H. Ebright – Rutgers University)

Un batterio che arriva dal suolo italiano

La Pum è stata isolata a partire da un batterio presente in un campione di terreno raccolto in Italia e quindi sottoposto a screening in vitro per la scoperta di nuovi microorganismi. Alla ricerca hanno preso parte l’Università Statale di Milano e Naicons – la società che nel 2013 ha acquisito dal New Anti-Infective Consortium di Gerenzano la proprietà intellettuale dell’ex-Lepetit – insieme alla statunitense Rutgers University-New Brunswick.

La pseudouridimicina ha un’azione ad ampio spettro e si è dimostrata efficace nella cura delle infezioni batteriche nei topi. La molecola è un analogo del nucleoside trifosfato UTP, uno dei building block utilizzati per la sintesi dell’RNA. La sua azione si svolge proprio a carico della RNA polimerasi batterica (ma non di quelle umane), che viene inibita a causa della sostituzione del nucleoside naturale. La trascrizione cellulare viene così bloccata e i batteri non sono più in grado di replicarsi.

Poiché il sito di legame NTP della RNA polimerasi batterica ha quasi esattamente la stessa struttura e sequenza di quello della RNA polimerasi umana, molti ricercatori pensavano che sarebbe stato impossibile per un inibitore analogo dei nucleosidi inibire la RNA polimerasi batterica”, ha sottolineato Richard H. Ebright, docente di chimica biologica e direttore del Waksman Institute of Microbiology della Rutgers University.

La Pum vince la sua disfida con l’architettura della RNA polimerasi batterica grazie a una catena laterale che fuoriesce dal sito attivo e interagisce con un altro sito adiacente, che è presente nell’enzima batterico ma non in quello umano: il risultato è un legame più forte con la polimerasi batterica. “Il nuovo antibiotico interagisce con i residui essenziali del sito di legame della polimerasi che non possono essere alterati senza perdere l’attività RNAasica e la vitalità batterica – ha aggiunto Ebright. – Alterazioni del sito di legame NTP che rompono il legame con il nuovo antibiotico distruggono anche l’attività della RNA polimerasi, risultando nella morte dei batteri piuttosto che in batteri resistenti”.

Possibili sinergie con la rinfapicina

Il sito di legame di Pum per la RNA polimerasi è diverso da quello della rifampicina, un altro antibiotico in grado di inibire tale enzima e che è già in uso per la cura della tubercolosi e nella profilassi della meningite da meningococco. Un fatto molto importante, in quanto in grado di prevenire lo sviluppo di resistenza incrociata tra i due antibiotici; le prime evidenze sperimentali, inoltre, hanno dimostrato che la pseudouridimicina ha un tasso di insorgenza di resistenza spontanea che è solo un decimo di quello della rifampicina. Un dato che secondo gli autori è spiegabile sulla base del meccanismo d’azione. “La scoperta sottolinea anche l’importanza dei prodotti naturali nel fornire nuovi antibiotici. I microbi hanno avuto miliardi di anni per sviluppare le loro armi chimiche per uccidere altri microbi”, ha concluso Stefano Donadio.

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