L’aggiunta alla chemioterapia di prima linea di microsfere con ittrio-90 per metastasi al fegato da tumore primario al lato destro del colon migliora la sopravvivenza globale.

I risultati degli studi SIRFLOX e FOXFIRE Global indicano che la radioterapia interna selettiva (SIRT) diretta al fegato aggiunta alla chemioterapia di prima linea standard è in grado di migliorare la sopravvivenza globale nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico (mCRC) con tumori primari al lato destro, rispetto a quelli sottoposti alla sola chemioterapia
I risultati degli studi SIRFLOX e FOXFIRE Global indicano che la radioterapia interna selettiva (SIRT) diretta al fegato aggiunta alla chemioterapia di prima linea standard è in grado di migliorare la sopravvivenza globale nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico (mCRC) con tumori primari al lato destro, rispetto a quelli sottoposti alla sola chemioterapia

Un’analisi a posteriori dei dati dei 739 pazienti degli studi SIRFLOX e FOXFIRE Global indica che l’aggiunta della radioterapia interna selettiva (SIRT) con microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 dirette al fegato alla chemioterapia standard di prima linea  mFOLFOX6 per il tumore del colon-retto metastatico (mCRC) esclusivamente al fegato o prevalentemente al fegato ha portato, nei pazienti con tumori primari al lato destro (RSP), un beneficio in termini di sopravvivenza globale media, statisticamente significativo e clinicamente rilevante, di 4,9 mesi (rapporto di rischio [HR]: 0,64 [CI 95%: 0,46–0,89]; p=0,007). Ciò si traduce in una riduzione del 36% del rischio di decesso in qualsiasi momento rispetto ai pazienti sottoposti esclusivamente a chemioterapia.

Guy van Hazel, professore clinico di medicina alla University of Western Australia, Perth, ha presentato i dati al 19° World Congress on Gastrointestinal Cancer (WCGC) della European Society of Medical Oncology a Barcellona.

«Questa impressionante e fondamentalmente inaspettata scoperta, può dare nuova speranza ai pazienti con mCRC e tumori esclusivamente al fegato o prevalentemente al fegato che si sono diffusi dal lato destro dell’intestino o del colon. Questi tumori sono geneticamente e strutturalmente diversi da quelli che originano nel lato sinistro del colon. I pazienti con tumori RSP hanno una prognosi peggiore in termini di sopravvivenza e per loro è disponibile un minor numero di opzioni di trattamento. Non rispondono bene alle terapie biologiche come cetuximab o panitumumab» – afferma Guy van Hazel.

I nuovi dati sono coerenti con una metanalisi del 2016 su 66 studi che ha coinvolto oltre 1,4 milioni di pazienti con CRC. Questa aveva evidenziato un impatto prognostico significativo della sede del tumore primario sulla sopravvivenza globale. In particolare, i pazienti con mCRC da tumore primario al lato sinistro (LSP) avevano un rischio di morte ridotto del 27% in qualunque momento dato rispetto a quelli con RSP (HR: 0,73; p<0,001). In questa analisi, i pazienti con RSP rappresentavano oltre un terzo (35–38%) dei casi di mCRC.

«Negli studi SIRFLOX e FOXFIRE Global, da noi originariamente progettati nel 2005, non avevamo definito la lateralizzazione del tumore primario come obiettivo formale. Allora, la comprensione scientifica della lateralizzazione del tumore quale variabile potenzialmente significativa nella gestione del CRC stava iniziando ad emergere. Tuttavia, avevamo un forte interesse accademico per l’argomento e siamo stati abbastanza preveggenti da registrare la localizzazione del tumore primario per ogni paziente arruolato e da esaminare questi dati quale variabile secondaria indipendente nel nostro piano statistico» – spiega Guy van Hazel.

E aggiunge: «Non siamo stati gli unici a essere inizialmente cauti riguardo all’effetto della lateralizzazione del tumore del colon-retto. Al Congresso annuale dell’ASCO del 2016, ad esempio, Alan Venook della University of California ha affermato che, benché i precedenti studi avessero introdotto l’idea che la localizzazione del tumore potesse influenzare gli esiti del trattamento del tumore del colon-retto, l’effetto osservato nell’analisi retrospettiva dello studio clinico di fase III CALGB/SWOG 80405 sembrava molto maggiore di quanto atteso, tanto da modificare il corso della gestione della malattia».

«Il dibattito scientifico su questo tema deve proseguire e proseguirà – aggiunge Guy van Hazel. – Ma se la lateralizzazione del tumore primario divide effettivamente il tumore del colon-retto e le relative metastasi in due malattie molto differenti, allora i paradigmi di trattamento devono essere attentamente rivalutati per assicurare a ogni paziente i migliori possibili esiti dai trattamenti. Le nostre scoperte necessitano di ulteriori convalide e possono supportare la considerazione di un utilizzo più tempestivo della SIRT per i pazienti con mCRC e metastasi esclusivamente al fegato o prevalentemente al fegato da tumori primari al lato destro».

«I dati che stiamo riferendo – prosegue van Hazel – sono tratti da studi di prima linea che combinavano SIRT e chemioterapia per i pazienti con mCRC e non modificano le evidenze raccolte in precedenza a supporto del ruolo della SIRT con microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 nel trattamento dei pazienti con mCRC che non avevano risposto o erano risultati intolleranti alla chemioterapia iniziale. Tali evidenze avevano portato alle raccomandazioni inserite nelle linee guida cliniche ESMO e NCCN».

Risultati dettagliati dell’analisi di lateralizzazione

L’analisi dei risultati in base alla localizzazione del tumore primario presentati al WCGC era fondata su dati tratti da

  • SIRFLOX, studio su 530 pazienti presentato per la prima volta all’ASCO nel 2015 e successivamente pubblicato nel Journal of Clinical Oncology,
  • FOXFIRE Global, trial su 209 pazienti i cui risultati sono stati resi noti al congresso ASCO del 2017,
  • FOXFIRE, studio condotto nel Regno Unito su 364 pazienti, presentato sempre al congresso ASCO del 2017.

I dati di questi tre studi sono stati uniti in modo prospettico nell’analisi combinata FOXFIRE su 1.103 pazienti, che è stata presentata all’ASCO a giugno 2017 da Ricky Sharma, titolare della cattedra di radio-oncologia all’University College di Londra. Quest’analisi non ha mostrato alcuna differenza nell’obiettivo primario della sopravvivenza globale derivante dall’aggiunta della SIRT alla chemioterapia di prima linea basata su FOLFOX nell’mCRC esclusivamente al fegato o principalmente al fegato, indipendentemente dalla sede del tumore CRC primario del paziente. Tuttavia, la presentazione di Sharma all’ASCO ha richiamato l’attenzione sulla scoperta di un beneficio in termini di sopravvivenza per i pazienti RSP trattati con SIRT con microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 e ha preannuciato la divulgazione di ulteriori dati.

Tra i 739 pazienti arruolati negli studi SIRFLOX e FOXFIRE Global, sono stati individuati i seguenti gruppi:

  • 179 (24,2%) avevano un tumore RSP,
  • 540 (73,1%) ne avevano uno LSP;
  • 16 pazienti (2,2%) avevano un primario in entrambi i lati.

In 4 pazienti (0,5%) la localizzazione del tumore primario era sconosciuta.

Come previsto, i pazienti con RSP, rispetto a quelli con LSP:

  • erano più anziani (media: 64,4 rispetto a 61,6 anni),
  • una proporzione maggiore era costituita da donne (42,5% rispetto al 32,0%).

Non sono emerse differenze significative tra i bracci di trattamento in base alla localizzazione del tumore primario.

La sopravvivenza globale è stata notevolmente migliorata dall’aggiunta della SIRT con microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 alla chemioterapia di prima linea mFOLFOX6 (± bevacizumab) nei pazienti mCRC con tumore primario al lato destro (mediana di 22,0 rispetto a 17,1 mesi, rispettivamente con o senza SIRT; HR: 0,64 [CI 95%: 0,46–0,89]; p=0,007).

Nessun miglioramento della sopravvivenza è stato osservato dall’’aggiunta della SIRT alla chemioterapia mFOLFOX6 di prima linea nei pazienti con tumori LSP (mediana 24,6 rispetto a 26,6 mesi, rispettivamente con o senza SIRT; HR: 1,12 [CI 95%: 0,92–1,36]; p=0,279).

Anche un test statistico standard dell’interazione tra i trattamenti in base alla localizzazione ai fini della sopravvivenza globale si è dimostrato altamente significativo (Chi-quadrato: 9,49; p=0,002; HR: 0,548 [CI 95%: 0,37–0,80]) e ha fornito ulteriori evidenze che il beneficio osservato a seguito dell’aggiunta di SIRT alla chemioterapia mFOLFOX6 nei pazienti con mCRC RSP non era casuale.

I pazienti con tumori RSP trattati con SIRT più mFOLFOX6 hanno mostrato anche una tendenza a una migliorata sopravvivenza senza progressione della malattia (PFS) rispetto a quelli trattati con solo mFOLFOX6 (mediana rispettivamente di 10,8 contro 8,7 mesi; HR: 0,73 [CI 95%: 0,53–1,01]; p=0,053).

Non sono state osservate differenze significative nell’incidenza di eventi avversi (EA) tra i pazienti con tumori RSP e LSP.

«Benché nell’analisi combinata gli EA fossero più comuni nel gruppo della chemioterapia più SIRT, questi erano generalmente prevedibili e gestibili – commenta van Hazel. – La localizzazione del tumore primario nel mCRC sta emergendo come uno dei principali fattori prognostici e predittivi della risposta al trattamentoI pazienti con mCRC da tumori primari al lato destro hanno una prognosi peggiore e una risposta al trattamento inferiore rispetto a quelli con tumori primari al lato sinistro».

La nostra analisi dell’effetto della localizzazione del tumore primario sugli esiti nelle coorti degli studi SIRFLOX e FOXFIRE Global dimostra che l’aggiunta delle microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 alla chemioterapia di prima linea basata su FOLFOX era associata a un incremento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza globale nei pazienti con tumore primario al lato destro».

«Riteniamo che i nostri dati vadano ad aggiungersi alla crescente bibliografia sull’effetto della localizzazione del tumore primario sugli esiti del mCRC, che è stato osservato per vari trattamenti e che, se convalidato, sosterrà un approccio alla selezione dei pazienti per la SIRT che tenga conto della lateralizzazione nel trattamento di prima linea del mCRC esclusivamente al fegato o prevalentemente al fegato» – concluce van Hazel.

Tumore del colon-retto

Il tumore del colon-retto è la quarta patologia oncologica per frequenza e la terza causa di decesso per cancro al mondo, che miete quasi 700.000 vittime all’anno. [Fonte: GLOBOCAN 2012  Estimated cancer mortality, incidence and prevalence worldwide.] A più della metà di tutti i pazienti con tumore del colon-retto vengono diagnosticate metastasi, di norma al fegato.

La SIRT con microsfere in resina SIR-Spheres con Y-90

Le microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 sono una forma di radioterapia mirata per il cancro al fegato. Ne sono state già fornite circa 67.000 dosi in più di 1.000 centri medici di oltre 40 paesi.

La SIRT viene somministrata ai pazienti da radiologi interventisti, che infondono milioni di microsfere in resina radioattive (di diametro compreso tra 20–60 micron) attraverso un catetere inserito nelle arterie epatiche che irrorano i tumori. Utilizzando l’irrorazione sanguigna del tumore, le microsfere colpiscono selettivamente i tumori al fegato con una dose di radiazioni beta ad alta energia che è fino a 40 volte più alta rispetto alla radioterapia convenzionale, risparmiando il tessuto sano circostante.

Le microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 sono approvate per il trattamento dei tumori epatici non resecabili in Argentina, Australia, Brasile, Unione europea (marchio CE), Svizzera, Turchia e in diversi Paesi asiatici. Negli Stati Uniti, le microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 dispongono dell’approvazione pre-commercializzazione (PMA) della FDA e sono indicate per il trattamento dei tumori epatici metastatici non resecabili derivanti da cancro colorettale primario, in combinazione con chemioterapia intra-arteriosa epatica (IHAC) utilizzando FUDR (floxuridina).

SIR-Spheres® è un marchio commerciale registrato di Sirtex SIR-Spheres Pty Ltd.

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