Janssen ha presentato in Europa il programma di studi sul farmaco sperimentale esketamina formulazione intranasale per la depressione resistente al trattamento.
I risultati del programma di studi cardine di Fase III sul farmaco sperimentale esketamina in formulazione intranasale nella depressione resistente al trattamento condotti da Janssen Research & Development sono stati presentati al trentunesimo Congresso dell’International College of Neuropsychopharmacology (CINP) a Vienna.
Al Congresso CINP sono stati presentati anche i risultati di due ulteriori studi randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo, di breve termine, su esketamina, uno in soggetti adulti e l’altro in pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
Studio su esketamina nella prevenzione di ricaduta (SUSTAIN-1)
Tra i risultati presentati, vi sono quelli riguardanti la fase di mantenimento dello studio a lungo termine SUSAIN -1 sulla prevenzione delle ricadute in adulti con depressione resistente al trattamento.
Lo studio, di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, ha incluso 705 pazienti adulti arruolati direttamente in questo studio o passati a esso da uno degli altri due studi di Fase III di breve termine con esketamina. Lo studio ha compreso quattro fasi:
- screening (4 settimane);
- induzione in Aperto (4 settimane);
- mantenimento (48 settimane);
- follow-up (4 settimane).
Dopo il trattamento iniziale di 16 settimane con esketamina più un antidepressivo orale, i pazienti in remissione stabile sono stati randomizzati per continuare con esketamina formulazione intranasale (56 mg o 84 mg) più un antidepressivo orale o sono passati a terapia con antidepressivo orale più placebo intranasale con dosaggi ripetuti, intermittenti.
I pazienti sono stati ritenuti in remissione stabile o mantenuta nel tempo quando hanno riportato un punteggio totale sulla scala Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) ≤12 in almeno tre delle quattro valutazioni settimanali condotte alle settimane 12-16 della fase iniziale di trattamento di 16 settimane.
La remissione è definita clinicamente come il sollievo sostanzialmente completo dai sintomi, generalmente accompagnato dal miglioramento del funzionamento in vari ambiti.
I pazienti sono stati ritenuti in ricaduta nella fase di mantenimento dello studio quando hanno riportato un punteggio totale MADRS ≥22 per due settimane consecutive o sono stati ricoverati per un peggioramento della depressione o per un evento clinicamente rilevante, indicatore di ricaduta.
La ricaduta è definita clinicamente come il ripresentarsi dei sintomi della depressione secondo i criteri della depressione del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (DSM-5), dopo il miglioramento.
Risultati in sintesi dello studio su esketamina nella prevenzione di ricaduta
I risultati di questo indicano che il proseguimento della terapia con esketamina formulazione intranasale più un antidepressivo orale oltre le 16 settimane ha dimostrato una superiorità clinicamente e statisticamente significativa rispetto al trattamento con un antidepressivo orale più placebo intranasale nel ritardare la ricomparsa dei sintomi della depressione.
Inoltre, i risultati indicano che in pazienti in remissione stabile, il trattamento con esketamina formulazione intranasale più un antidepressivo orale ha ridotto il rischio di ricaduta del 51% (Hazard Ratio stimato = 0,49; IC al 95%: 0,29, 0,84) rispetto alla terapia con un antidepressivo orale più placebo intranasale.
I cinque eventi avversi riferiti più frequentemente nei pazienti trattati con esketamina (>5%) nella fase di mantenimento sono stati:
- temporanea alterazione del gusto,
- vertigini,
- dissociazione,
- sonnolenza,
- capogiro.
Endpoint primario d’efficacia dello studio su esketamina nella prevenzione di ricaduta
L’endpoint primario d’efficacia era il tempo intercorso sino alla ricaduta nei pazienti in remissione stabile dopo 16 settimane di terapia con esketamina formulazione intranasale più un antidepressivo orale e che sono stati randomizzati per continuare la terapia con esketamina più un antidepressivo orale o interrompere esketamina e passare a placebo intranasale continuando l’antidepressivo orale.
I risultati sono significativamente a favore della continuazione della terapia con esketamina formulazione intranasale più un antidepressivo orale rispetto a terapia con antidepressivo orale più placebo intranasale nel ritardare la ricaduta.
Complessivamente, tra i pazienti in remissione stabile, hanno avuto un evento di ricaduta nella fase di mantenimento:
- 24 pazienti (26,7%) nel gruppo in terapia con esketamina formulazione intranasale più un antidepressivo orale,
- 39 pazienti (45,3%) nel gruppo in terapia con antidepressivo orale più placebo intranasale.
L’Hazard ratio stimato per la terapia con esketamina formulazione intranasale più antidepressivo orale rispetto alla terapia con antidepressivo orale più placebo intranasale calcolato sulla base del modello di Cox a rischi proporzionali è stato 0,49 (intervallo di confidenza al 95%: 0,29, 0,84), e indica una riduzione del rischio di ricaduta del 51% per i pazienti trattati con esketamina più antidepressivo orale.
Sulla base del test dei ranghi logaritmici ponderato in combinazione, la differenza fra i gruppi per il tempo intercorso sino alla ricaduta è stata clinicamente e statisticamente significativa (bilaterale p=0,003).
Endpoint secondario d’efficacia dello studio su esketamina nella prevenzione di ricaduta
Riconoscendo la rilevanza clinica della risposta in pazienti con depressione resistente al trattamento, nella fase di mantenimento di questo studio si è studiato anche un secondo gruppo di pazienti. Si è trattato di pazienti coerenti con i criteri di risposta stabile (ovvero miglioramento pari o superiore al 50% rispetto al basale per le ultime 2 settimane del periodo iniziale di trattamento di 16 settimane), ma che non soddisfacevano i criteri di remissione stabile.
Per l’endpoint secondario d’efficacia, ovvero il tempo alla ricaduta nei pazienti con risposta stabile (ma senza remissione), si è avuta ricaduta in:
- 16 pazienti (25,8%) nel gruppo in terapia con esketamina formulazione intranasale più un antidepressivo orale,
- 34 pazienti (57,6%) nel gruppo in terapia con antidepressivo orale più placebo intranasale.
L’Hazard ratio stimato per esketamina formulazione intranasale più antidepressivo orale rispetto ad antidepressivo orale più placebo intranasale calcolato sulla base del modello di Cox a rischi proporzionali è stato 0,30 (intervallo di confidenza al 95%: 0,16, 0,55), indicando una riduzione del rischio di ricaduta del 70% per i pazienti trattati con esketamina più antidepressivo orale.
La differenza fra i gruppi per il tempo intercorso sino alla ricaduta è risultata clinicamente e statisticamente significativa (p<0,001) applicando il test bilaterale dei ranghi logaritmici.
Risultati di sicurezza dello studio su esketamina nella prevenzione di ricaduta
I risultati relativi alla sicurezza di esketamina sono stati in linea con quelli osservati in precedenti studi di Fase II e III su esketamina formulazione intranasale.
I più comuni eventi avversi emersi con il trattamento (>10%) riferititi nel gruppo esketamina nella fase di mantenimento sono stati:
- temporanea alterazione del gusto (27,0%),
- vertigini (25,0%),
- dissociazione (22,4%),
- sonnolenza (21,1%),
- capogiro (20,4%), cefalea (17,8%),
- nausea (16,4%),
- vista offuscata (15,8%),
- ipoestesia (diminuita sensibilità) orale.
Gli eventi avversi e i sintomi associati sono stati riscontrati prevalentemente nel giorno di somministrazione, sono stati in genere transitori, di grado lieve o moderato, e si sono risolti nello stesso giorno.
Non ci sono stati eventi avversi riferiti nel >10% dei pazienti nel gruppo in terapia con antidepressivo orale più placebo intranasale. Non è stato riferito alcun decesso.
Studio di sicurezza nel lungo termine su esketamina formulazione Intranasale (SUSTAIN-3)
Lo studio di sicurezza SUSTAIN-3 di Fase III, in aperto, ha incluso 802 pazienti adulti (≥18 anni) arruolati direttamente in questo studio o passati ad esso da un altro studio di Fase III in pazienti anziani (≥65 anni).
Lo studio ha compreso quattro fasi:
- screening (4 settimane);
- induzione in aperto (4 settimane);
- mantenimento (48 settimane);
- follow-up (4 settimane).
I pazienti hanno ricevuto esketamina formulazione intranasale (28 mg soltanto i pazienti anziani, 56 mg o 84 mg) più un antidepressivo orale con somministrazioni ripetute, intermittenti sino a un anno.
I sintomi depressivi e la sicurezza dei pazienti sono stati valutati e monitorati per l’intera durata dello studio.
Risultati in sintesi dello studio di sicurezza nel lungo termine su esketamina formulazione intranasale
Lo studio di lungo termine sulla sicurezza di esketamina formulazione intranasale ha dimostrato che, in adulti con depressione resistente al trattamento, la terapia con esketamina formulazione intranasale più un antidepressivo orale è stata generalmente ben tollerata senza che siano stati riscontrati nuovi segnali di sicurezza dopo la somministrazione ripetuta a lungo termine fino a un anno (52 settimane).
Il profilo di sicurezza di esketamina è stato simile a quello osservato in precedenti studi di breve termine di Fase II e III in pazienti con depressione resistente al trattamento.
I risultati di questo studio in aperto indicano, inoltre, che la terapia con esketamina formulazione intranasale più un antidepressivo orale è associata a un costante miglioramento dei sintomi depressivi fino a 52 settimane.
Endpoint primari di sicurezza dello studio di sicurezza di lungo termine su esketamina formulazione intranasale
I più comuni eventi avversi emergenti nelle fasi di trattamento (≥10% dei pazienti) sono stati:
- capogiro (32,9%),
- dissociazione (27,4%),
- nausea (25,1%),
- cefalea (24,9%),
- sonnolenza (16,7%),
- temporanea alterazione del gusto (11,8%),
- ipoestesia (diminuita sensibilità) orale (11,8%),
- vertigini (11,0%),
- vomito (10,8%),
- infezione virale delle vie respiratorie superiori (10,2%).
Cinquantacinque pazienti (6,9%) hanno avuto 68 eventi avversi seri emergenti con il trattamento. Di questi, 5 eventi avversi seri emergenti con il trattamento di quattro soggetti sono stati valutati dallo sperimentatore come correlati a esketamina formulazione intranasale.
Si sono verificati due decessi che lo sperimentatore ha stabilito essere non correlati all’uso di esketamina formulazione intranasale o dell’antidepressivo orale.
I test di laboratorio, l’esame obiettivo e la tollerabilità intranasale non hanno evidenziato nessuna tendenza di preoccupazione clinica nei pazienti trattati con esketamina formulazione intranasale sul periodo di 52 settimane. Non sono state riscontrate alterazioni cognitive clinicamente significative. Non sono stati riferiti casi di cistite interstiziale o ulcerativa.
Endpoint secondari d’efficacia dello studio di sicurezza nel lungo termine su esketamina formulazione intranasale
In ragione del suo disegno in aperto, questo studio non era formalmente volto a valutare l’efficacia di esketamina. Tuttavia, esketamina formulazione intranasale è apparsa essere associata a un miglioramento mantenuto dei sintomi depressivi fino a 52 settimane in pazienti con depressione resistente al trattamento. La variazione media del punteggio totale MADRS dal periodo di induzione basale all’endpoint a quattro settimane è stata −16,4 (8,76) e quella dal successivo basale del periodo di mantenimento all’endpoint è stata di 0,3 (8,12).
All’endpoint della fase di induzione (giorno 28), il tasso di risposta (percentuale dei pazienti con riduzione >50% del punteggio totale MADRS) è stato 78,4% e il tasso di remissione (percentuale di pazienti con punteggio totale MADRS ≤12) è stato 47,2%.
Dei pazienti che hanno risposto al trattamento e sono passati alla fase di mantenimento, il 76,5% aveva risposto alla terapia (responder) e il 58,2% era in remissione (remitter) all’endpoint di settimana 52.
Studio di breve termine in adulti con depressione resistente al trattamento (TRANSFORM-2)
Lo studio di Fase III TRANSFORM-2 è stato condotto in adulti con depressione resistente al trattamento e ha confrontato esketamina più un antidepressivo vs terapia di confronto con farmaco attivo. In particolare, i pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto:
- la terapia a dose flessibile (56 o 84 mg) con esketamina formulazione intranasale aggiunta a un antidepressivo orale iniziato contestualmente,
- placebo intranasale più un antidepressivo orale iniziato contestualmente.
Risultati in sintesi dello studio di breve termine in adulti con depressione resistente al trattamento
Questo studio ha dimostrato che la terapia con esketamina ha determinato una rapida riduzione statisticamente e clinicamente significativa dei sintomi depressivi.
Questo trattamento ha raggiunto una superiorità clinicamente significativa rispetto alla terapia di confronto con farmaco attivo soprattutto considerando che i pazienti erano ritenuti resistenti al trattamento.
Endpoint primario d’efficacia dello studio di breve termine in adulti con depressione resistente al trattamento
L’endpoint primario d’efficacia, ovvero la variazione rispetto al basale del punteggio totale sulla scala Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), ha dimostrato un miglioramento clinico statisticamente significativo dei sintomi depressivi dei pazienti con esketamina formulazione intranasale più antidepressivo orale al giorno 28 (Errore Standard [ES] Differenza Media Minimi Quadrati, rispetto a placebo intranasale più un antidepressivo orale di nuovo avvio: -4,0 [1,69], Intervallo di Confidenza al 95%: -7,31, -0,64; unilaterale p=0,01).
Endpoint secondari e altri endpoint d’efficacia dello studio di breve termine in adulti con depressione resistente al trattamento
Il primo endpoint secondario rilevante (comparsa di risposta clinica entro 24 ore dalla somministrazione mantenuta fino al giorno 28) è numericamente a favore di esketamina formulazione intranasale più un antidepressivo orale rispetto a placebo intranasale più antidepressivo orale, ma non ha raggiunto la significatività statistica.
Il tasso di risposta è stato comunque notevole: il 69,3% dei pazienti (70/101) ha risposto nel gruppo esketamina contro il 52,0% (52/100) di quelli nel gruppo antidepressivo orale con placebo intranasale al giorno 28 (risposta definita come miglioramento > 50% del punteggio totale MADRS rispetto al basale).
Il tasso di remissione (definito come punteggio totale MADRS ≤12) al giorno 28 è stato del:
- 52,5% (53/101) per il gruppo esketamina più antidepressivo orale
- 31,0% (31/100) per il gruppo placebo intranasale più antidepressivo orale.
Risultati di sicurezza dello studio di breve termine in adulti con depressione resistente al trattamento
I più comuni eventi avversi emersi con il trattamento (>10% dei pazienti) nel gruppo esketamina sono stati:
- temporanea alterazione del gusto,
- nausea,
- vertigini,
- capogiro,
- cefalea,
- sonnolenza,
- alterazioni delle percezioni di breve durata,
- vista offuscata,
- parestesia (sensazione di formicolio),
- ansia.
I più comuni eventi avversi emergenti con il trattamento (>10% dei pazienti) riferiti nel gruppo placebo, invece, sono stati temporanea alterazione del gusto e cefalea.
Studio di breve termine in pazienti anziani con depressione resistente al trattamento (TRANSFORM-3)
Janssen ha condotto, a parte, lo studio TRANSFORM-3, di Fase III in pazienti anziani con depressione resistente al trattamento. Gli anziani con disturbo depressivo maggiore sono storicamente difficili da trattare e spesso presentano anche comorbilità e depressione di lunga durata. Per migliorare la tollerabilità, a questi pazienti è stata somministrata una dose iniziale inferiore di esketamina formulazione intranasale (28 mg) oltre a un antidepressivo orale di nuovo avvio seguita da dosi flessibili di 28 mg, 56 mg o 84 mg di esketamina formulazione intranasale. Nel braccio di confronto i pazienti hanno ricevuto placebo intranasale oltre a un antidepressivo orale di nuovo avvio.
Risultati in sintesi dello studio di breve termine in pazienti anziani con depressione resistente al trattamento
In questo studio, la terapia a dosaggio flessibile con esketamina formulazione intranasale più un antidepressivo orale di nuovo avvio ha dimostrato un effetto clinicamente significativo rispetto al trattamento con antidepressivo orale di nuovo avvio più placebo intranasale anche se non ha raggiunto la significatività statistica.
Endpoint primario d’efficacia dello studio di breve termine in pazienti anziani con depressione resistente al trattamento
Pur mancando di poco il raggiungimento della significatività statistica per l’endpoint primario per la popolazione complessiva di pazienti studiati, i risultati dello studio sono a favore di esketamina formulazione intranasale più antidepressivo orale di nuovo avvio (stima mediana non distorta della differenza rispetto al basale del punteggio MADRS al giorno 28 rispetto a placebo intranasale più antidepressivo orale di nuovo avvio: -3,6, intervallo di confidenza al 95%: -7,20, 0,07; unilaterale p=0,029).
Generalmente è stata usata una differenza media di 2 punti rispetto al placebo per stabilire una differenza clinicamente significativa del punteggio MADRS per un antidepressivo.
Risultati di sicurezza dello studio di breve termine in pazienti anziani con depressione resistente al trattamento
Esketamina è stata generalmente ben tollerata nello studio.
I risultati di sicurezza sono stati in linea con quelli già registrati in precedenti studi su esketamina in popolazioni adulte più giovani.
Gli eventi avversi emergenti più comuni con il trattamento (>10% dei pazienti) riferiti nel gruppo in terapia con esketamina, infatti, sono stati:
- capogiro,
- nausea,
- cefalea,
- spossatezza,
- aumento della pressione arteriosa,
- vertigini,
- alterazioni dissociative e percettive di breve durata.
Inoltre, non ci sono stati eventi avversi emergenti con il trattamento riferiti nel >10% dei pazienti nel gruppo in terapia con antidepressivo orale più placebo.
Esketamina formulazione intranasale
È un farmaco sperimentale studiato da Janssen Research & Development nell’ambito di un programma mondiale di sviluppo.
Esketamina è un antagonista non competitivo per il recettore N-metil-D-aspartato (NMDA, noto anche come modulatore del recettore del glutammato), che si ritiene aiuti il ripristino delle connessioni sinaptiche nelle cellule cerebrali in soggetti con disturbo depressivo maggiore. Il meccanismo d’azione di esketamina è diverso rispetto alle terapie attualmente disponibili per la depressione.
Esketamina ha ottenuto due designazioni come Terapia Fortemente Innovativa (Breakthrough Therapy Designation) da parte dell’autorità regolatoria statunitense FDA (Food and Drug Administration) come:
- terapia della depressione resistente al trattamento (già a novembre 2013),
- terapia per il disturbo depressivo maggiore a imminente rischio di suicidio (agosto 2016).
