Ricercatori dell’Università di Pavia hanno svelato la struttura molecolare di LH3, un enzima indispensabile per la corretta maturazione del collagene, il cui malfunzionamento è alla base di malattie ossee e connettivali e della formazione di metastasi.
LH3 fa parte di una famiglia di enzimi chiamati LH (lisil idrossilasi). Mutazioni nei geni che codificano queste proteine causano malattie genetiche rare delle ossa e del tessuto connettivo tra le quali diverse tipologie di osteogenesi imperfetta, la sindrome di Elhers-Danlos e la sindrome di Bruck. Studi recenti associano inoltre malfunzionamenti degli enzimi LH alla formazione e progressione di metastasi in diversi tipi di tumori solidi: attorno alle cellule tumorali infatti spesso si formano vere e proprie “autostrade di collagene” che promuovono la migrazione di cellule tumorali in altri tessuti.
La ricerca è stata condotta nel laboratorio di Biologia Strutturale Armenise-Harvard dell’Università di Pavia sotto la guida di Federico Forneris ed è stata pubblicata sulla rivista Nature Communications.
Lo studio ha utilizzato le più moderne tecniche di biologia molecolare, biologia strutturale e biochimica, in particolare la cristallografia a raggi X, a disposizione del laboratorio pavese, grazie al fondamentale sostegno della Fondazione Armenise-Harvard, di Fondazione Cariplo e di AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro). Questa ricerca è stata inoltre supportata dal MIUR e da una fellowship Marie Curie della Comunità Europea alla dottoressa Antonella Chiapparino.
La struttura molecolare di LH3
La struttura tridimensionale di LH3 rivela che due copie dell’enzima lavorano simultaneamente in una geometria allungata piuttosto atipica e molto difficile da comprendere senza conoscere il modello tridimensionale accurato che è emerso da questa ricerca. Un altro aspetto peculiare di LH3 che questa scoperta permette di chiarire è l’attività multifunzionale di questo enzima.
«Nonostante si conosca LH3 da più di quarant’anni, fino a oggi non erano noti molti dettagli sul funzionamento» – dice Federico Forneris dell’Università di Pavia che ha coordinato la ricerca.
Questo studio rappresenta una base importante per progettare farmaci contro la formazione di metastasi associate a molteplici tipologie di tumori solidi. Il team pavese, infatti, è adesso pronto a estendere le strategie sviluppate per studiare LH3 agli altri enzimi della famiglia delle lisil idrossilasi, con particolare attenzione ai loro malfunzionamenti causa di progressione metastatica di alcuni tipi di molti tumori solidi.
«Il progetto si è rivelato una sfida fin dall’inizio ed è stato un percorso non privo di ostacoli, ma la perseveranza e il lavoro di squadra hanno dato i loro frutti – dice Luigi Scietti, prima firma dell’articolo. – La nostra scoperta costituisce una spinta notevole per lo sviluppo futuro di farmaci capaci di prevenire la formazione di metastasi».
