Tre nuovi metodi per le analisi delle impurezze di NDMA nei sartani sono stati pubblicati sul sito di EDQM dopo essere stati validati dal network europeo Geon che riunisce i Laboratori ufficiali per il controllo dei medicinali (Omcl). Il rilascio dei nuovi metodi fa seguito al ritiro dal commercio – nel luglio scorso – da parte dell’Agenzia europea dei medicinali (Ema) dei farmaci a base di valsartan a causa propio della presenza di impurezze di N-nitrosodimetilammina (NDMA) nel principio attivo proveniente da fornitori cinesi.
Ema ha recentemente esteso la sua indagine sulle impurezze nei sartani includendo quattro nuovi principi attivi nella review, in aggiunta al valsartan: candesartan, irbesartan, losartan e olmesartan. La decisione ha fatto seguito all’identificazione da parte delle autorità regolatorie tedesche di bassi livelli di N-nitrosodietilammina (NDEA) nel losartan prodotto dall’azienda indiana Hetero Labs.
I tre nuovi metodi analitici
I tre nuovi metodi per l’analisi delle impurezze nei sartani sono stati sviluppati da tre dei laboratori ufficiali facenti parte del network Geon, e possono essere scaricati dal sito di EDQM.
Più in particolare il laboratorio irlandese Public Analyst’s Laboratory di Galway (PALG) ha sviluppato un metodo GC-MS con spazio di testa su singolo quadrupolo applicabile alla determinazione della NDMA sia a livello dei principi attivi che delle compresse medicinali dopo polverizzazione. Il metodo prevede tre distinte procedure, di cui la prima (A) funge da screening preliminare del campione. In caso presenza di nitrosoammina, l’impurezza può venire quantificata con la procedura B, mentre se non è presente il campione può ulteriormente essere caratterizzato col metodo C.
Il metodo della francese Agence nationale de securité du médicament et des produits de santé (ANSM) di Montpellier usa invece la tecnica HPLC-UV per identificare la NDMA sia nel valsartan che nei prodotti medicinali che lo contengono. In questo caso, il metodo fa ricorso a due soluzioni standard di NDMA, due soluzioni campione e una soluzione spiked, quest’ultima da scegliere con una concentrazione dipendente dal livello di NDMA presente nella soluzione campione. Il metodo ha mostrato linearità nel range 0.01 μg/mL – 0.25 μg/mL, e presenta un limite di rilevazione di 0.1 ppm e un valore di reporting di 0.3 ppm. È adatto ad analizzare sei diverse formulazioni di valsartan.
Il metodo sviluppato dal tedesco Chemisches und Veterinär-Untersuchungsamt (CVUA) di Karlsruhe, infine, utilizza un approccio APCI-UHPLC-MS/MS per l’identificazione anche quantitativa dell’NDMA nei prodotti medicinali contenenti valsartan. Il metodo prevede una procedura di estrazione con metanolo e ultrasuoni del campione omogeneizzato, seguita da diluizione, filtrazione e separazione con ultra-high performance liquid chromatography (UHPLC). Le frazioni sono quindi analizzate con ionizzazione chimica a pressione atmosferica (APCI) e tandem mass spectrometry (MS/MS), utilizzando uno standard isotopico interno per la quantificazione dell’NDMA
Ema espande la ricerca delle impurezze
Tutti i principi attivi che Ema ha aggiunto al varsartan per quanto riguarda l’indagine delle impurezze condividono con esso una struttura che contiene un anello di tetrazolo, che durante il processo di sintesi potrebbe potenzialmente dar luogo alla formazione di impurezze come la NDEA. Sia questo composto che la NDMA sono classificati come possibili cancerogeni umani. Ema sottolinea comunque che l’indagine ha scopo precauzionale, e che devono essere condotti ulteriori analisi per verificare l’effettivo livello di contaminazione e se le impurezze siano presenti nei medicinali contenenti sartani in quantità non accettabili.
Ema sottolinea anche come non vi sia un rischio immediato per i pazienti correlato alle tracce di NDEA rilevati nel losartan prodotto da Hetero Labs. Pazienti che possono quindi continuare le loro terapie, eventualmente confrontandosi col proprio medico per eventuali modifiche.
Tutti i principi attivi coinvolti nell’indagine (candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan e valsartan) fanno parte della famiglia degli antagonisti dei recettori per l’angiotensina II e sono utilizzati per il trattamento dell’ipertensione arteriosa e dopo episodi d’infarto o scompenso cardiaco.
