Aggiunto a fulvestrant, BYL719 (alpelisib) per il carcinoma mammario HR+/HER2-, in presenza di mutazioni di PIK3CA e in fase avanzata, ha migliorato in modo significativo la PFS e l’ORR rispetto a fulvestrant in monoterapia, offrendo una tollerabilità prevedibile e gestibile nel corso dello studio SOLAR-1.
BYL719, usato in seguito a progressione o dopo l’uso di un inibitore dell’aromatasi in concomitanza o meno con un inibitore di CDK4/6 è il primo e unico inibitore di PI3K alfa-specifico a determinare un prolungamento della PFS.
Novartis ha annunciato i risultati positivi dello studio globale di fase III SOLAR-1, che ha valutato l’inibitore sperimentale di PI3K alfa-specifico BYL719 (alpelisib) in combinazione con fulvestrant.
In particolare, lo studio ha esaminato l’efficacia e la sicurezza di alpelisib nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario metastatico o in fase avanzata con recettori ormonali positivi, negativo per il recettore 2 del fattore di crescita dell’epidermide umano (HR+/HER2-) con mutazioni di PIK3CA che sono andate in progresssione durante o dopo il trattamento con un inibitore dell’aromatasi, in concomitanza o meno con un inibitore di CDK4/6.
I dati sono stati presentati alla conferenza stampa ufficiale al Congresso annuale 2018 della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO, European Society for Medical Oncology) e nel corso del Simposio Presidenziale come late-breaker. Tali dati saranno inoltre la base per le discussioni con le Autorità Regolatorie di tutto il mondo.
«I risultati di SOLAR-1 sono i più incoraggianti osservati finora in uno studio che valutava un inibitore di PI3K per pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata con mutazioni di PIK3CA – dichiara Fabrice André, MD, PhD, direttore della ricerca e responsabile dell’unità INSERM U981, e professore nel Dipartimento di Oncologia Medica presso l’Institut Gustave Roussy di Villejuif (Francia). – Questi dati hanno il potenziale per consentire ai medici di affrontare un bisogno insoddisfatto in questa popolazione di pazienti, utilizzando un trattamento basato su biomarcatori per prendere decisioni di sequenziamento maggiormente informate».
«Siamo estremamente soddisfatti dei significativi risultati osservati nello studio SOLAR-1, e della possibilità di ridisegnare le potenziali opzioni terapeutiche delle pazienti affette da carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata con mutazioni di PIK3CA, alcune delle quali erano state trattate in precedenza con un inibitore di CDK4/6 – afferma Samit Hirawat, MD, Head, Novartis Oncology Global Drug Development. – Stiamo attivamente avviando discussioni su questi risultati con le Autorità Sanitarie di tutto il mondo».
BYL719 (alpelisib)
BYL719 è un inibitore sperimentale di PI3K alfa-specifico, biodisponibile oralmente. Nelle linee cellulari di carcinoma mammario che ospitano mutazioni di PIK3CA, BYL719 ha dimostrato di essere potenzialmente in grado di inibire il pathway del PI3K e di avere effetti antiproliferativi. Inoltre, in un’ampia gamma di tumori diversi, le linee cellulari tumorali con mutazioni di PIK3CA si sono dimostrate più sensibili a BYL719 rispetto a quelle senza la mutazione.
L’inibizione di PI3K nel carcinoma mammario in fase avanzata
Alcuni studi hanno stabilito il ruolo della via di segnale PI3K in diversi processi di progressione del cancro, tra i quali:
- il metabolismo,
- la crescita,
- la sopravvivenza,
- la motilità cellulare.
L’attivazione del pathway PI3K nel carcinoma mammario è associata a resistenza alla terapia endocrina, a progressione della malattia e a una prognosi peggiore.
Le proteine nel pathway PI3K sono costituite da quattro parti più piccole chiamate isoforme.
Circa il 40% delle pazienti con carcinoma mammario HR+ in fase avanzata presenta mutazioni genetiche che attivano l’isoforma alfa, chiamate mutazioni PIK3CA. Le mutazioni delle altre tre isoforme non sono tipicamente associate al carcinoma mammario in fase avanzata.
Attualmente non sono disponibili inibitori di PI3K approvati per il carcinoma mammario.
Lo studio SOLAR-1 su BYL719 (alpelisib) per il carcinoma mammario HR+/HER2-
SOLAR-1 è uno studio clinico di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che studia la molecola sperimentale BYL719 in associazione con fulvestrant nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata con mutazioni di PIK3CA che è progredito durante o dopo l’uso di un inibitore dell’aromatasi, in concomitanza o meno con un inibitore di CDK4/6.
Lo studio ha randomizzato 572 pazienti le quali, sulla base di una valutazione del tessuto tumorale, sono state assegnate a una coorte con mutazione di PIK3CA o a una coorte senza mutazione di PIK3CA.
Nell’ambito di ciascuna coorte, le pazienti sono state randomizzate secondo un rapporto 1:1 a ricevere un trattamento orale continuo con BYL719 più fulvestrant. Il protocollo dello studio SOLAR-1 prevedeva un trattamento con alpelisib 300 mg dosaggio continuo a partire dal ciclo 1 giorno 1 in combinazione con fulvestrant 500 mg somministrato i.m. a partire dal ciclo 1 giorno 1 e 15, e il giorno 1 di ogni ciclo successivoLa stratificazione era basata sulle metastasi viscerali e sul precedente trattamento con un inibitore di CDK4/6.
Endpoint dello studio SOLAR-1
L’endpoint primario è la PFS valutata dallo sperimentatore locale utilizzando RECIST 1.1 per le pazienti con mutazione di PIK3CA. Gli endpoint secondari includono, senza limitazione, la sopravvivenza complessiva, il tasso di risposta complessiva, il tasso di benefici clinici, la qualità della vita correlata alla salute, l’efficacia nella coorte senza mutazione di PIK3CA, la sicurezza e la tollerabilità.
Lo studio SOLAR-1 è attualmente in corso e sta valutando gli endpoint secondari, inclusa la sopravvivenza globale.
Risultati dello studio SOLAR-1 su BYL719 (alpelisib) per il carcinoma mammario HR+/HER2-
Nelle pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata con mutazioni di PIK3CA, BYL719 più fulvestrant ha dimostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) mediana di 11 mesi (IC 95%: 7,5-14,5 mesi) rispetto ai 5,7 mesi (IC 95%: 3,7- 7,4 mesi) di fulvestrant in monoterapia. In queste pazienti, BYL719 più fulvestrant ha ridotto il rischio di morte o di progressione di circa il 35% (percentuale stimata), rispetto a fulvestrant in monoterapia (HR = 0,65; IC 95%: 0,50-0,85; p <0,001).
Il tasso di risposta complessiva (ORR, Overall Response Rate, che indica una riduzione delle dimensioni del tumore di almeno il 30%) è più che raddoppiato nelle pazienti con malattia misurabile che hanno ricevuto BYL719 più fulvestrant (36%) rispetto a quelle trattate con fulvestrant in monoterapia (16%).
L’effetto del trattamento sulla PFS è stato consistente in tutti i sottogruppi, a prescindere dall’uso o meno di un inibitore dell’aromatasi, e con o senza un inibitore di CDK4/6. Il significativo miglioramento della PFS dimostrato con BYL719 più fulvestrant nelle pazienti con una mutazione di PIK3CA non è stato osservato nelle pazienti senza la mutazione.
Eventi avversi osservati nello studio SOLAR-1 su BYL719 (alpelisib)
La maggior parte degli eventi avversi è stata di gravità da lieve a moderata, e generalmente gestibile attraverso aggiustamenti del dosaggio e misure mediche. Il tasso di interruzione di BYL719 più fulvestrant a causa di eventi avversi è stato pari al 5%, rispetto all’1% per fulvestrant in monoterapia. Gli eventi avversi più comuni (≥30%) di qualsiasi grado sono stati iperglicemia (64% vs 10%), diarrea (58% vs 16%), nausea (45% vs 22%), diminuzione dell’appetito (36% vs 11%) e rash (36% vs 6%). Di questi, gli eventi più comuni (≥5%) di grado 3/4 sono stati iperglicemia (37% vs <1%), rash (10% vs <1%) e diarrea (7% vs <1%).
