I dati a due anni su brolucizumab per la degenerazione maculare senile neovascolare ne confermano la superiorità rispetto ad aflibercept nella riduzione del fluido retinico.
La superiore riduzione dello spessore retinico centrale dimostrata a un anno con brolucizumab 6 mg versus aflibercept, infatti, sono state confermate anche a due anni.
Inoltre, i robusti guadagni visivi ottenuti con brolucizumab nel primo anno si sono mantenuti anche nel secondo.
Novartis ha annunciato altri risultati di studi di fase III a due anni su brolucizumab, a ulteriore conferma dei risultati positivi del primo anno. Gli studi hanno raggiunto l’endpoint primario di non inferiorità di brolucizumab rispetto ad aflibercept nella migliore acuità visiva corretta (BCVA, best corrected visual acuity) e ha dimostrato la superiorità nei risultati retinici chiave a un anno (48 settimane). Gli endpoint secondari a due anni (96 settimane) hanno confermato la superiorità di brolucizumab 6 mg nella riduzione del fluido retinico, un importante marcatore dell’attività di malattia nei pazienti con degenerazione maculare senile neovascolare (nAMD, neovascular age-related macular degeneration).
I risultati a due anni degli studi clinici HAWK e HARRIER hanno dimostrato che un numero inferiore di pazienti con nAMD ha presentato fluido intra-retinico (IRF, intra-retinal fluid) e/o fluido sotto-retinico (SRF, sub-retinal fluid) con brolucizumab 6 mg rispetto ad aflibercept alla settimana 96 [24% per brolucizumab 6 mg vs 37% per aflibercept in HAWK (p = 0,0001); rispettivamente 24% vs 39% in HARRIER (p <0,0001).
IRF e SRF sono due indicatori chiave utilizzati per stabilire la frequenza delle iniezioni nella pratica clinica.
Inoltre, i pazienti trattati con brolucizumab 6 mg hanno continuato a dimostrare una riduzione dello spessore retinico centrale (CST, central subfield thickness) alla settimana 96.
Nella nAMD, un aumento del CST costituisce un’importante misura di accumulo anomalo di liquidi e di edema, e può determinare una riduzione della vista.
Le riduzioni assolute di CST dal basale sono state -175 μm per brolucizumab 6 mg vs -149 μm per aflibercept nello studio HAWK (p = 0,0057) e rispettivamente -198 μm vs -155 μm nello studio HARRIER (p <0,0001).
In più, alla settimana 96, un minor numero di pazienti con brolucizumab 6 mg ha presentato fluido accumulato al di sotto dell’epitelio pigmentato-retinico (sub-RPE) (11% per brolucizumab 6 mg vs 15% per aflibercept in HAWK, rispettivamente 17% vs 22% in HARRIER). Inoltre, dei pazienti trattati con brolucizumab 6 mg che hanno completato con successo il primo anno con un intervallo di dosaggio di 12 settimane, l’82% in HAWK e il 75% in HARRIER sono stati mantenuti nell’intervallo di dosaggio di 12 settimane anche nel secondo anno.
«Questi risultati a due anni confermano gli eccellenti dati a un anno per brolucizumab nella riduzione del fluido retinico, un obiettivo chiave per i medici che trattano i pazienti con nAMD – ha dichiarato Pravin U. Dugel, Managing Partner, Retinal Consultants of Arizona, Clinical Professor presso il Roski Eye Institute della Keck School of Medicine, University of Southern California e Principal Investigator di entrambi gli studi. – Questi risultati coerenti continuano a supportare brolucizumab come potenziale nuovo trattamento per i pazienti con nAMD».
Come annunciato, HAWK e HARRIER hanno raggiunto il loro endpoint primario di non inferiorità nella variazione media di BCVA alla settimana 48 di brolucizumab rispetto ad aflibercept. Brolucizumab ha mantenuto robusti guadagni visivi nel secondo anno, con una variazione media di BCVA di 5,9 lettere per brolucizumab 6 mg vs 5,3 lettere per aflibercept nello studio HAWK e rispettivamente 6,1 lettere vs 6,6 lettere nello studio HARRIER.
«Nel corso di due anni, brolucizumab ha costantemente asciugato il fluido retinico meglio di aflibercept, mantenendo al contempo per molti pazienti uno schema posologico trimestrale. Inoltre, i robusti guadagni visivi dimostrati da brolucizumab nel primo anno sono stati mantenuti anche nel secondo – afferma Shreeram Aradhye, Global Head Medical Affairs e Chief Medical Officer di Novartis Pharmaceuticals. – Grazie ai sostenuti miglioramenti nei principali risultati anatomici che denotano attività di malattia, brolucizumab rappresenta un importante progresso scientifico e sottolinea il nostro impegno nel ridisegnare la medicina».
Alla settimana 96 non sono state identificate nuove tipologie di eventi avversi non segnalate in precedenza, e brolucizumab ha continuato a essere paragonabile ad aflibercept, con un’incidenza complessiva di eventi avversi equilibrata tra tutti i bracci di trattamento in entrambi gli studi.
Gli eventi avversi oculari più frequenti (≥5% dei pazienti in qualsiasi braccio di trattamento) sono stati riduzione dell’acuità visiva, emorragia congiuntivale, corpi mobili vitreali, dolore oculare, secchezza oculare, emorragia retinica, cataratta e distacco del vitreo.
Gli eventi avversi non oculari più frequenti sono stati quelli tipicamente segnalati in una popolazione di pazienti con nAMD; non ci sono state differenze degne di nota tra i bracci di trattamento.
Questi nuovi dati a 96 settimane basati su endpoint secondari predefiniti degli studi HAWK e HARRIER sono stati presentati al convegno annuale 2018 dell’American Academy of Ophthalmology (AAO) in forma di follow-up dei dati a un anno presentati a novembre 2017.
Brolucizumab (RTH258)
Brolucizumab (RTH258) è un frammento di anticorpo umanizzato a singola catena (scFv, single-chain antibody fragment), il più avanzato clinicamente, che ha raggiunto questa fase di sviluppo. I frammenti di anticorpi a singola catena sono molto ricercati nello sviluppo dei farmaci, per le loro piccole dimensioni, l’ottima penetrazione tissutale, la rapida clearance dalla circolazione sistemica e le loro caratteristiche posologiche.
L’innovativa struttura brevettata consiste in una piccola molecola (26 kDa) dotata di una elevata affinità e una potente inibizione verso tutte le isoforme VEGF-A.
Negli studi preclinici, brolucizumab ha inibito l’attivazione dei recettori VEGF attraverso la prevenzione dell’interazione ligando-recettore. L’aumento del segnale attraverso il pathway del VEGF è associato ad angiogenesi oculare patologica e a edema retinico. L’inibizione del pathway del VEGF ha dimostrato, nei pazienti con malattie vascolari corioretiniche, di:
- bloccare la crescita delle lesioni neovascolari,
- risolvere l’edema retinico,
- migliorare la visione.
Gli studi clinici HAWK e HARRIER
Con oltre 1800 pazienti in 400 centri in tutto il mondo, HAWK e HARRIER sono i primi e unici studi clinici head-to-head internazionali condotti in pazienti con nAMD che hanno dimostrato in modo prospettico l’efficacia alla settimana 48 dell’innovativo regime q12w/q8w. Hanno dimostrato inoltre che la maggior parte dei pazienti hanno mantenuto un regime q12w subito dopo la fase di carico.
HAWK e HARRIER sono studi prospettici, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, della durata di 96 settimane, ed entrambi fanno parte dello sviluppo clinico di fase III di brolucizumab.
Risultati degli studi su su brolucizumab per la degenerazione maculare senile neovascolare
Brolucizumab ha raggiunto l’obiettivo primario di efficacia, cioè la non-inferiorità rispetto ad aflibercept nella variazione della miglior acuità visiva corretta (BCVA, best-corrected visual acuity) dal basale alla settimana 48, con elevata significatività statistica. Inoltre, brolucizumab ha dimostrato superiorità in tre endpoint secondari, considerati indicatori chiave di nAMD:
- spessore retinico centrale,
- fluido retinico (fluido intra-retinico e/o fluido sotto-retinico),
- attività di malattia.
Al secondo anno, gli eventi avversi oculari più frequenti (≥5% dei pazienti in qualsiasi braccio di trattamento) per brolucizumab 3 mg, 6 mg e aflibercept in HAWK sono stati, rispettivamente: emorragia congiuntivale (10,9%, 8,1% e 8,9%), ridotta acuità visiva (9,5%, 6,1% e 8,1%), corpi mobili vitreali (7,3%, 6,1% e 4,4%), dolore oculare (7,8%, 5,0% e 5,8%), emorragia retinica (3,9%, 5,8% e 5,6% ), cataratta (5,0%, 5,6% e 3,6%), distacco del vitreo (6,7%, 5,3% e 5,3%) e secchezza oculare (5,6%, 5,3% e 7,2%).
L’incidenza di questi eventi per brolucizumab 6 mg e aflibercept in HARRIER sono stati, rispettivamente: emorragia congiuntivale (4,6% e 5,1%), ridotta acuità visiva (8,6% e 7,0%), corpi mobili vitreali (4,1% e 1,4%), dolore oculare (3,5% e 5,1%), emorragia retinica (3,2% e 1,1%), cataratta (3,0% e 11,7%), distacco del vitreo (2,7% e 2,2%) e secchezza oculare (2,7% e 3,0%).
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