Adaptive Biotechnologies ha annunciato che il 24 settembre 2018 Blood, rivista della American Society of Hematology, ha pubblicato online un’analisi dei campioni di pazienti coinvolti nel trial clinico Intergroupe Francophone du Myéloma (IFM) del 2009. L’analisi conferma l’utilità del valore della malattia minima residua (MMR) quale indicatore predittivo nel mieloma multiplo (MM) quando questo viene misurato attraverso la piattaforma di sequenziamento di nuova generazione (next-generation sequencing, NGS) altamente sensibile di Adaptive per rilevare la presenza della malattia prima e dopo la terapia di mantenimento.

L'importanza prognostica della malattia minima residua al centro dello studio clinico Intergroupe Francophone du Myéloma (IFM) 2009
L’importanza prognostica della malattia minima residua al centro dello studio clinico IFM 2009

L’analisi ha valutato l’impatto di una MMR negativa sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sulla sopravvivenza globale (OS), e ha dimostrato che la MMR possiede un valore prognostico sia per la PFS sia per la OS. La valutazione approfondita ottenuta attraverso il test di negatività della MMR, definita nell’analisi come meno di una cellula mielomatosa su 1 milione di cellule sane (ovvero 10-6), si è dimostrata il fattore prognostico più valido per quanto riguarda la PFS, a prescindere dalla terapia, dalle considerazioni citogenetiche (fattori di rischio) o dallo stadio della malattia.

Il raggiungimento e il mantenimento di una MMR negativa, indipendentemente dalla terapia, si sono tradotti in una PFS e una OS significativamente superiori rispetto ai pazienti rimasti MMR-positivi.

Malattia minima residua

Si definisce malattia minima residua la quantità di cellule tumorali che possono rimanere nel corpo del paziente dopo la terapia. Spesso non causano alcun segno o sintomo ma, in realtà possono portare a una recidiva della malattia. Queste cellule tumorali residue possono essere presenti a livelli molto bassi e la loro identificazione richiede l’uso di test altamente sensibili. Anche quantità piccolissime di MMR durante e dopo il trattamento possono influire in misura considerevole sul successo della terapia e sui risultati per i pazienti.

La negatività marcata della malattia minima residua risulta il fattore prognostico più attendibile per la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) a prescindere da terapia, fattore di rischio e stadio della malattia

«L’analisi condotta nell’ambito dello studio IFM 2009 dimostra che la MMR è l’indicatore prognostico più importante nelle sperimentazioni cliniche sul mieloma, quando questa viene misurata attraverso un test di nuova generazione NGS per la MMR altamente sensibile – afferma Hervé Avet-Loiseau, direttore del Laboratorio di genomica per il mieloma della University Cancer Center di Tolosa e autore co-corrispondente dello studio. – Nello studio, i pazienti con malattia minima residua negativa misurata con il test NGS, che è in grado di rilevare una singola cellula mielomatosa su 1 milione di cellule sane, hanno avuto esiti clinici migliori, a prescindere dalla terapia, dai fattori di rischio o dallo stadio della malattia. Poiché i pazienti MMR-negativi possono comunque accusare una recidiva, questi risultati dimostrano l’importanza di una valutazione precoce, già al momento della diagnosi, e del monitoraggio continuo durante il trattamento e la remissione; suggeriscono inoltre che questo approccio potrebbe essere utilizzato per fissare nuove strategie terapeutiche negli studi clinici futuri».

I medici usano il valore della MMR per rilevare e monitorare il carico della malattia nei pazienti e decidere il percorso terapeutico. Le linee guida per la pratica clinica5,6 raccomandano di valutare la MMR più volte durante il trattamento e il mantenimento nei pazienti affetti da mieloma multiplo e da leucemia linfoblastica acuta (LLA), e includono il sequenziamento di nuova generazione (NGS) quale metodo di valutazione raccomandato. Il valore prognostico della MMR è stato comprovato in relazione a diversi linfomi [Wu, D, et al. Clin Cancer Res. 201:20(17):4540-9; Korde N, et al. JAMA Oncol. 2015:1(6):746-54]. 

Da alcuni studi è emerso che anche piccole quantità della malattia minima residua sono molto significative ai fini della previsione degli esiti clinici a lungo termine per il paziente. Occorrono, pertanto, delle tecnologie molecolari standardizzate altamente sensibili per la rilevazione affidabile della MMR.

La misurazione della MMR viene attualmente valutata quale strumento per misurare l’efficacia dei farmaci nei trial, e potrebbe potenzialmente accelerare l’approvazione di terapie emergenti [Avet-Loiseau H. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016; 35e425-30].

Lo studio IFM 2009

I dati clinici derivati dallo studio IMF 2009 sono stati pubblicati nel numero del 6 aprile 2017 della rivista New England Journal of Medicine (N Eng J Med; 376: 1311-20). Lo studio ha valutato gli effetti del trapianto in pazienti con diagnosi recente di mieloma di età inferiore ai 66 anni, trattati con lenalidomide, bortezomib e desametasone (RVD).

L’endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Gli endpoint secondari comprendevano la valutazione della sopravvivenza globale (OS) e della malattia minima residua attraverso la citometria a flusso multiparametrica convenzionale (una cellula mielomatosa in 10.000 cellule sane o 10-4).

Il test NGS per la MMR non era disponibile all’epoca dell’avvio dello studio nel 2008.

Risultati dello studio IFM 2009

Lo studio IFM 2009 ha analizzato la relazione tra lo stato della MMR, la OS e la PFS in due diversi bracci di trattamento. Nell’analisi pubblicata sulla rivista Blood, un sottogruppo di pazienti (N= 224) è stato valutato utilizzando il test NGS per la MMR prima del mantenimento, mentre 183 pazienti sono stati valutati dopo il mantenimento. Il DNA estratto da campioni di midollo osseo congelato è stato sequenziato usando una prima versione del test NGS per la MMR di Adaptive sviluppata da Sequenta Inc., che Adaptive Biotechnologies ha acquisito nel gennaio del 2015. Dall’acquisizione, Adaptive ha incorporato le tecnologie combinate nel suo test per la rilevazione della MMR noto come clonoSEQ®.

Valori negativi della MMR sono stati associati a una PFS prolungata prima (P <0,001) e dopo il completamento (P <0,001) della terapia di mantenimento, dimostrando che il test NGS per la MMR è altamente predittivo degli esiti clinici. La PFS è risultata significativamente superiore nei pazienti che hanno raggiunto e mantenuto la negatività della MMR (<10-6) rispetto ai pazienti che erano MMR-positivi (P <0,001). Il rischio di progressione era di quasi due volte superiore nei pazienti con un livello di MMR di 10-6-10-5 rispetto ai pazienti MMR-negativi (<10-6) all’inizio della terapia di mantenimento (RR = 1,94; IC del 95%: da 1,03 a 3,63; P = 0,04) ed era di quasi tre volte superiore quando la MMR veniva rilevata al termine della terapia di mantenimento (RR=2,81; IC del 95%: da 1,50 a 5,24; P=0,001).

Anche la sopravvivenza globale è risultata significativamente superiore nei pazienti MMR-negativi rispetto ai pazienti MMR-positivi. La sopravvivenza globale a 4 anni dall’inizio della terapia di mantenimento è risultata pari al 94% per i pazienti MMR-negativi e al 79% per quelli MMR-positivi (RR=0,24; IC del 95%: da 0,11 a 0,54; P=0,001). La sopravvivenza globale a 3 anni dal completamento della terapia di mantenimento è risultata pari al 96% per i pazienti MMR-negativi e all’86% per i pazienti MMR-positivi (RR = 0,26; IC del 95%: da 0,10 a 0,68; P = 0,008). La PFS e la OS erano significativamente superiori per i pazienti che avevano raggiunto la negatività della MMR o erano diventati MMR-negativi al termine della terapia di mantenimento, indicando quindi la necessità di misurare, in ambito clinico, il valore della MMR nel corso del tempo.

Nel trial IFM 2009, la MMR è stata anche valutata per mezzo della citometria a flusso multiparametrica convenzionale, in grado di rilevare una cellula mielomatosa su 10.000 cellule sane (10-4). I risultati della citometria a flusso sono stati precedentemente pubblicati nella rivista New England Journal of Medicine [Attal M, et al. N Engl J Med. 2017;376(14):1311-1320].

Dei 233 pazienti che erano stati precedentemente identificati come MMR-negativi nella sperimentazione IMF 2009 in base ai risultati della citometria a flusso multiparametrica, 113 pazienti (48%) sono risultati MMR-positivi usando il test NGS per la MMR.

«L’analisi condotta nello studio IFM 2009 sottolinea la necessità di un test NGS per la MMR altamente sensibile, accurato e affidabile che sia in grado di rilevare e monitorare il carico della malattia durante l’intero percorso di cura. Questo studio consolida ulteriormente le evidenze a favore della MMR quale endpoint critico che andrebbe regolarmente incluso negli studi e nella pratica clinica per assicurare ai pazienti i migliori esiti possibili – commenta Charles Sang, Senior Vice President Diagnostics di Adaptive Biotechnologies. – Adaptive conferma il suo impegno per fornire ai medici e ai pazienti un test NGS per la MMR valido, specifico, che risponde agli standard normativi e che può essere utilizzato per valutare il carico della malattia e indirizzare le strategie di gestione terapeutica dei pazienti affetti da mieloma multiplo».

Anche la Food and Drug Administration (FDA) e la European Medicines Agency (EMA) stanno valutando la malattia minima residua quale endpoint primario o surrogato nel mieloma multiplo e in altre neoplasie linfoidi. L’esame e la recente approvazione da parte dell’FDA di farmaci in cui la MMR è inclusa come endpoint clinico, e l’inclusione della MMR per la leucemia linfoblastica acuta (LLA) nell’elenco di endpoint surrogati, testimoniano l’utilità clinica della MMR e confermano la necessità di test NGS per la MMR accurati e standardizzati.

La piattaforma di Adaptive impiega il sequenziamento di nuova generazione (NGS) per la precisa identificazione e monitoraggio della MMR nei pazienti, durante il trattamento e la remissione, con una sensibilità significativa. La determinazione del valore della MMR con una sensibilità molto elevata può aiutare i medici a gestire in maniera più efficace il mieloma multiplo e altre neoplasie linfoidi.

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