L’anno appena passato è stato molto proficuo per l’Agenzia europea dei medicinali (Ema), che ha emesso 84 opinioni positive per medicinali ad uso umano, contro le solo cinque negative. Le nuove sostanze attive passate attraverso le forche caudine della valutazione regolatoria sono state 42; dieci le domande di autorizzazione ritirate. I medicinali orfani l’hanno fatta da padroni anche nell’ultimo anno, con 21 approvazioni, a cui si aggiungono 3 nuovi prodotti di terapia avanzata, quattro approvazioni con percorso di valutazione accelerato (150 giorni invece che 210) in quanto rispondenti a bisogni ancora disattesi, tre prodotti approvati con procedura per circostanze eccezionali e uno con MA condizionale (trovi qui il report annuale di Ema sui farmaci ad uso umano).

I nuovi prodotti approvati nel 2018

La maggior parte dei nuovi prodotti sono medicinali anti-tumorali (23 prodotti), a cui fanno seguito i prodotti destinati a combattere le infezioni (11) e quelli neurologici (10). Tra quest’ultimi si segnala un prodotto per uso pediatrico per il trattamento degli spasmi infantili (sindrome di West) e dell’epilessia parziale resistente (Kigabeq, vigabatrin). Altri prodotti di nuova approvazione destinati ai pazienti più giovani approvati nel 2018 sono Amglidia (glibenclamide), per il trattamento del diabete mellito del neonato, degli infanti e dei bambini, e Slenyto (melatonina), rivolto a bambini e adolescenti che soffrono d’insonnia e sono affetti da malattie dello spettro dell’autismo.
Il medicinale anticancro Rubraca (rucaparib camsilato) è stato approvato con autorizzazione condizionale, con obbligo di condurre un nuovo studio clinico di sicurezza ed efficacia rispetto a chemioterapia per valutare meglio le sue potenzialità nel trattamento dei tumori ovarici recidivanti.
Tutti i tre prodotti approvati per circostanze eccezionali sono destinati all’endocrinologia e sono indicati, rispettivamente, per la terapia enzimatica sostitutiva dell’alfa-mannosidosi lieve e moderata (Lamzede,velmanase alfa), per la cura di manifestazioni non neurologiche di mucopolisaccaridosi VII (Mepsevii,vestronidasi alfa) e per la lipodistrofia (Myalepta, metreleptina). Per questi prodotti, Ema ha stabilito obblighi post-autorizzazione, che possono includere la creazione di registri di pazienti per la valutazione della sicurezza ed efficacia a lungo termine e/o la conduzione di nuovi studi clinici che approfondiscano alcuni aspetti del trattamento. Per Myalepta è stato richiesto anche un report integrato di immunogenicità.
Un altro prodotto approvato come orphan drug e ricordato da Ema nel suo summary annuale è Namuscia (mexiletine hydrochloride), dedicato ai pazienti adulti affetti da disturbi miotici non distrofici; si tratta del primo prodotto di questo tipo approvato in Europa.
Tra le terapie ATMP spiccano approvazione di Kymriah (tisagenlecleucel) e Yescarta (axicabtagene ciloleucel), le due terapie CAR-T per il trattamento di alcuni tumori del sangue, e Luxturna (voretigene neparvovec-rzyl), che si propone di correggere i difetti del gene RPE65 responsabili della distrofia retinica ereditaria, una grave e rara malattia oculare che può portare alla cecità.
Le approvazioni con procedura accelerata hanno riguardato il prodotto first-in class Hemlibra (emicizumab-kxwh), che previene gli episodi di sanguinamento nei pazienti con emofilia A e inibitori del fattore VIII della coagulazione; Takhzyro (lanadelumab-flyo), a base di anticorpi monoclonali per la prevenzione delle recidive di angioedema ereditario, e due prodotti neurologici per il trattamento dell’amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina (Onpattro, patisaran e Tegsedi, inotersen).

Ai prodotti di nuova approvazione si aggiungono infine le 65 estensioni di indicazione raccomandate da Ema per prodotti ciò in commercio, tra le quali spicca l’approvazione di Kineret (anakinra) per la terapia della malattia di Still (una variante dell’artrite reumatoide) in pazienti adulti e bambini.
Le cinque opinioni negative fanno seguito all’impossibilità per il comitato CHMP di raggiungere un accordo sul rapporto beneficio-rischio dei prodotti, e hanno riguardato EnCyzix (enclomifene, contro l’ipogonadismo nel maschio), Dexxience (betrixaban, per la prevenzione del tromboembolismo venoso), Eladynos (abaloparatide, contro l’osteoporosi), Alsitek (masitinib, contro la sclerosi laterale amiotrofica) ed Exondys (eteplirsen, per la distrofia muscolare di Duchenne).

All’interno del programma “Medicines for All”, infine, Ema ha anche approvato il Fexinidazolo Winthrop (fexinidazolo) per il trattamento orale delle popolazioni africane affette da malattia del sonno, una patologia infettiva tropicale a potenziale rischio di vita provocata dal Trypanosoma brucei gambiense.

Le attività di farmacovigilanza

Non meno importanti sono state nel 2018 le azioni di monitoraggio dei farmaci sul mercato messe in essere da Ema, che hanno portato ad identificare alcune situazioni particolarmente critiche a cui ha fatto seguito l’emissione di avvisi di sicurezza.
Il report annuale dell’Agenzia ricorda in modo particolare il ritiro dal mercato dei prodotti per la sclerosi multipla contenenti daclizumab (Zinbryta and Zenapax), a causa di alcuni casi gravi e a volte fatali di encefalite autoimmune.
La tutela della salute del feto ed evitare possibili malformazioni problemi di sviluppo nel corso della gravidanza ha portato alla raccomandazione per le gestanti di non assumere medicinali a base di valproato e a restrizioni nell’uso dei retonoidi. Tale tipo di warning ha riguardato anche il farmaco contro l’Hiv dolutegravir (Tivicay), che potrebbe provocare difetti del tubo neurale nelle fasi precoci di gravidanza.
Restrizioni all’uso di alcuni antibiotici, e la raccomandazione di sospendere dal mercato alcuni prodotti a base di chinoloni e fluorochinoloni, fa seguito ad una review dei possibili effetti collaterali che potrebbero causare danni gravi e potenzialmente permanenti, quali ad esempio il rischio – per quanto raro – di aneurisma e dissezione dell’aorta.

Il 2018 del mondo produttivo e dello sviluppo clinico

Il caso sartani ha occupato buona parte del 2018 di Ema nella valutazione dei casi di impurezze di N-nitrosodimetilammina (NDMA) e N-nitrosodietilammina (NDEA) in alcuni batch di prodotti a base di candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan e valsartan. Le due sostanze sono classificate come probabili cancerogeni; le attività messe in campo dall’Agenzia europea dei medicinali hanno compreso anche l’ispezione agli impianti produttivi e l’analisi a campione di lotti già in commercio nel mercato europeo.
A livello di sviluppo clinico, il Comitato CHMP ha emesso una sola opinione negativa, rifiutando la concessione dell’autorizzazione per un prodotto risultato non conforme alle GCP per quanto riguarda gli studi clinici presentati all’agenzia.

Il 2018 dei farmaci veterinari

Il settore dei medicinali veterinari ha visto nel 2018 l’emissione da parte di Ema di dieci opinioni positive e tre negative, a cui si aggiungono l’approvazione di quattro nuove sostanze medicinali e il ritiro di due domande di approvazione. Tre dei prodotti di nuova approvazione sono specificamente dedicati al cane, due ai bovini.
I prodotti più innovativi segnalati dall’Agenzia nel suo report annuale sono Isemid (torasemide), che si propone di trattare i sintomi di insufficienza cardiaca congestizia ed edema polmonare nel cane, e il primo prodotto veterinario a base di cellule staminali (Arti-Cell Forte), per il trattamento della zoppia del cavallo lieve e moderata associata a infiammazione non settica delle articolazioni. Segnaliamo tra gli altri anche l’approvazione di un nuovo farmaco per combattere la varroa (Varroa destructor), un acaro parassita che infesta gli alveari delle api. Undici prodotti già sul mercato hanno inoltre visto l’espansione delle loro indicazioni d’uso.
Tre nuovi vaccini veterinari sono stati approvati per uso, rispettivamente, nei bovini, nel pollame e in bovini e ovini. Nei primi due casi, sottolinea Ema, si tratta di prodotti che potrebbero aiutare a ridurre le quantità di farmaci antimicrobici utilizzati per prevenire il rischio di infezioni negli animali.
Il report di Ema sui farmaci veterinari approvati nel 2018 evidenzia anche l’importanza che i prodotti impiegati su animali destinati all’alimentazione umana debbano anche essere garantiti rispetto alla loro sicurezza per le persone che consumano le loro carni. A tal fine, l’Agenzia raccomanda dei limiti di massimo residuo (MRL), che rappresentano il contenuto massimo del farmaco nelle carni ritenuto sicuro per consumo come alimento umano. Tali limiti vengono stabiliti prima di concedere l’autorizzazione all’immissione in commercio per il medicinale veterinario.

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