L’Agenzia europea dei medicinali ha pubblicato sul suo sito le sue raccomandazioni per la revisione dei processi produttivi dei sartani e i limiti transitori che definiscono i livelli accettabili di impurezze nitrosoamminiche nei prodotti al fine della commercializzazione sul mercato europeo. Spetterà ora alla Commissione EU recepire tali raccomandazioni con una decisione legalmente vincolante.

Due anni di tempo per adeguare i processi

Il Comitato per medicinali per uso umano (CHMP) di Ema ha previsto un periodo di transizione di due anni per permettere alle aziende produttrici di medicinali a base di sartani di revisionare il proprio processo produttivo e modificarlo ove necessario per evitare la presenza di N-nitrosodimetilammina (NDMA) e N-nitrosodietilammina (NDEA). Le aziende sono anche chiamate a mettere a punto metodi analitici in grado di identificare tali impurezze anche a concentrazioni estremamente basse.

Secondo quanto annunciato da Ema, l’obiettivo finale per le aziende, vincolante a partire dal termine del periodo transitorio per poter commercializzare i prodotti sul mercato EU, dovrà essere quello di dimostrare l’assenza di livelli quantificabili (< 0.03 ppm) di NMDA e NDEA, sostanze classificate come probabili cancerogeni umani. Durante il periodo transitorio, invece, saranno temporaneamente in vigore limiti stringenti per la presenza delle impurezze finite al centro dell’attenzione dei regolatori.

I limiti per la fase transitoria

I limiti provvisori fissati da Ema (in accordo alla linea guida ICH M7(R1)) sono riportati nella comunicazione dell’Agenzia e riguardano i principi attivi candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan e valsartan. Limiti che corrispondono a 96 ng per assunzione massima giornaliera di NDMA e 26,5 ng per NDEA. La tabella di riferimento preparata da Ema fornisce anche indicazione dei limiti espressi in parti per milione (ppm), ottenuti divindendo la massima assunzione giornaliera per la dose massima giornaliera di ogni principio attivo.

(credits: Agenzia europea dei medicinali)

Sarà impossibile commercializzare sul mercato europeo i prodotti contenenti una sola impurezza nitrosamminica oltre i limiti, o entrambe le impurezze a qualsiasi concentrazione.

I risultati della processo di revisione di Ema

Le impurezze di N-nitrosoammine nei sartani si formano a seguito di reazioni collaterali che possono coinvolgere l’anello tetrazolico durante il processo di sintesi del farmaco o per entrata in contatto con materiali contaminati, e non erano parte dei test di routine sui sartani fino a luglio 2018, quando è iniziata la revisione sistematica da parte del CHMP voluta dalla Commissione europea ai sensi dell’art. 31 della direttiva 2001/83/CE (estesa ad altri principi attivi oltre il valsartan il 20 settembre 2018).
La review condotta dall’autorità regolatoria europea ha stabilito – sulla base di estrapolazioni da studi animali – che nell’ipotesi di assunzione di valsartan alla dose giornaliera più alta, proveniente dal produttore cinese Zhejiang Huahai (quello per il quale sono stati riscontrati i livelli più alti d’impurezze) da parte di 100 mila pazienti, c’è un rischio aggiuntivo di sviluppo di tumori pari a 22 casi extra per l’assunzione di NDMA (assunzione giornaliera per sei anni) e 8 casi extra per NDEA (assunzione giornaliera per 4 anni).
NDMA e NDEA sono solo le prime due impurezze della famiglia delle nitrosoammine finite al centro dell’attenzione, e le autorità regolatorie stanno continuando a studiare l’eventuale presenza di altre sostanze contaminanti, quali la N-nitrosoetilpropilammina (EIPNA), la N-nitrosodipropilammina (DIPNA) e l’acido N-nitroso-N-metilammino butirrico (NMBA).

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