I vaccini terapeutici per applicazioni in campo oncologico e delle malattie croniche infettive, la lotta alla leucemia linfoblastica acuta negli adulti e nuovi interventi contro l’amiloidosi sono i tre temi chiave al centro dei nuovi progetti incubati presso l’acceleratore d’impresa BIOvelocITA, specializzato nelle red biotech. La presentazione dei progetti avvenuta nei giorni scorsi a Milano ha permesso di fare il punto sul presente e il futuro di un settore che in Italia fatica ancora a trovare il giusto spazio.

Investimenti di lungo periodo e capacità gestionali

La capacità di attrarre investimenti di lungo termine, in grado di coprire i tempi più lunghi della ricerca biofarmaceutica rispetto agli standard in cui operano altre tipologie di startup industriali, e un rapporto per molti versi ancora poco mirato e costruttivo coi ricercatori che aspirano a fare impresa sono tra i problemi principali evidenziati da Silvano Spinelli e Gabriella Camboni, co-fondatori di BIOvelocITA insieme a Sofinnova Partners e, rispettivamente, presidente e amministratore delegato dell’acceleratore milanese. “In Italia c’è bisogno non solo d’investimenti, ma anche di capacità di comprensione e gestione dei progetti”, ha sottolineato Silvano Spinelli nel suo intervento.

Dalla sua nascita, nel 2015, BIOvelocITA ha raccolto 14,6 milioni di euro (in parte fondi propri, in parte provenienti dal fondo Atlante Seed e da altri investitori privati), di cui 7 milioni già investiti come capitale seed nel primo portfolio di progetti. Enthera, la realtà più avanzata uscita da questa prima fase di attività (una spin-off dell’Ospedale San Raffaele fondata da Paolo Fiorina e focalizzata sulla cura del diabete) è ormai avviata a vita indipendente, dopo  la conclusione del primo round di finanziamento che ha portato nelle casse della società circa 4 milioni di euro. In retta d’arrivo anche Auges Therapeutics, un progetto nato da Fabrizio d’Adda Fagagna e IFOM e mirato a curare le patologie tipiche della senescenza.

I tre nuovi progetti entrano a far parte del nostro secondo portfolio a metà circa del nostro orizzonte temporale, e stiamo già lavorando per individuare nuovi progetti da portare nell’acceleratore”, ha spiegato Camboni nel corso della presentazione. “I progetti parte del primo portfolio erano tutti localizzati nell’area milanese, avevamo svolto attività di scouting limitate. Con questo secondo portfolio, invece, iniziamo a lavorare con scienziati sparsi sull’intero territorio nazionale”, ha aggiunto Silvano Spinelli.

Dall’ISS una piattaforma per i vaccini terapeutici

Nasce dalla lunga esperienza nel campo dell’Hiv dei ricercatori dell’Istituto superiore di sanità di Roma guidati dal dirigente di ricerca Maurizio Federico il primo dei nuovi progetti incubati da BIOvelocITA, lo sviluppo di una piattaforma di vaccini terapeutici basata su vettori a DNA. L’acceleratore d’impresa ha destinato a questa fase del suo sviluppo 1,1 milioni di euro.
Il progetto nasce dalla necessità di riconvertirsi valorizzando quanto già fatto, dopo la chiusura del progetto nazionale AIDS. La biogenesi dell’Hiv e quella degli esosomi hanno dei punti comuni. La caratteristica della nostra piattaforma è l’estrema semplicità, sia dei materiali utilizzati che dei meccanismi dell’immunità specifica a cui si rivolge”, ha sottolineato Federico nel suo intervento. I vaccini terapeutici puntano a stimolare le normali difese immunitarie dell’organismo e potrebbero essere utilizzati, ad esempio, per la cura (ma anche la prevenzione) di molte forme di tumori o di malattie infiammatorie croniche.

Maurizio Federico – Istituto superiore di sanità (credits: BIOvelocITA)

Il metodo ideato all’ISS utilizza un vettore a DNA che viene tradotto in una proteina composta dall’antigene di interesse fuso con una “proteina di ancoraggio” (un mutante di della proteina Nef del virus Hiv, scoperto e caratterizzato dal gruppo del’ISS). Il vettore può venire somministrato tramite una semplice iniezione intra-muscolare e s’incorpora con alta efficienza all’interno degli esosomi, piccole vescicole extracellulari che le cellule rilasciano in modo fisiologico nei fluidi biologici. Gli esosomi sono importanti elementi mediatori della comunicazione inter-cellulare, il cui meccanismo fisiologico è stato sfruttato dai ricercatori del’ISS per attivare la risposta immunogenica cellulare specifica a carico dei linfociti T citotossici, che possono così distruggere le cellule contenenti lo stesso antigene.
Rispetto ad altri metodi per la produzione di vaccini terapeutici – ha spiegato Maurizio Federico – l’uso del vettore a Dna permette un rilascio continuo e ridotto, con vantaggi per quanto riguarda l’immunità indotta e la tossicità. Altri tipi di sperimentazioni in-vitro ed ex-vivo presentano grossi limiti per quanto riguarda la produzione, la riproducibilità e l’effetto dei preparati”. La proteina Nef mutante utilizzata dal gruppo dell’ISS è invece biologicamente inattiva, quindi potenzialmente priva di effetti collaterali.

La fase preliminare del progetto ha già portato alla pubblicazione di dati relativi al trattamento di tumori da papilloma virus (Hpv) in modelli animali. Altri studi sono in corso su topi transgenici affetti da tumori spontanei delle ghiandole mammarie. L’obiettivo da perseguire con il supporto di BIOvelocITA, ha spiegato Federico, è focalizzarsi su una-due patologie selezionate per arrivare nel giro di due-tre anni alla proof-of-concept e, si spera, al prossimo round di finanziamento.

Anticorpi monoclonali contro la leucemia All-T

Arriva dall’estremo capo della Penisola, per la precisione dall’Università della Magna Grecia di Catanzaro, il secondo progetto del nuovo portfolio di BIOvelocITA. Si tratta in questo caso dello sviluppo di un nuovo anticorpo monoclonale in grado di colpire le cellule della leucemia linfoblastica acuta di tipo T (All-T) che esprimono l’antigene CD43, che non è invce espresso dalle cellule normali. “Le leucemie linfoblastiche sono un problema medico e sociale, in quanto sono malattie complesse e aggressive che presentano un quadro clinico piuttosto pesante e in rapida evoluzione. Negli ultimi anni sono state lanciate molte nuove terapie soprattutto per le leucemie di tipo B, la forma più tipica nei bambini, mentre sono ancora pochi gli interventi disponibili per le leucemie linfoblastiche di tipo T, più tipiche degli adulti. Queste sono ancora molto sfidanti, in quanto presentano pochi target possibili e non esistono terapie personalizzate. Si tratta di una malattia orfana, per la quale ogni nuovo target rappresenta un’opportunità”, ha spiegato il professor Pierfrancesco Tassone, ordinario di Oncologia Medica dell’Università Magna Grecia e leader del progetto (che ha ricevuto 800 mila euro da BIOvelocITA).

Pierfrancesco Tassone – Università della Magna Grecia (credits: BIOvelocITA)

Al centro dell’attenzione dei ricercatori calabresi vi è l’anticorpo monolocale murino UMG1, isolato nei laboratori di Catanzaro e la cui caratteristica è il fatto di essere a-fucosilato nella sua componente glicosidica. “La presenza del fucosio, infatti, riduce l’efficienza immunoterapica – ha spiegato Tassone – In questo modo riusciamo ad aumentare la antibody-dependent cellular citotoxicity (Adcc)”. Il sistema immunitario, infatti, è in grado di riconoscere queste piccole differenze, producendo anticorpi specifici per questi residui glicosidici delle proteine.

I dati iniziali hanno confermato la presenza del bersaglio molecolare su cellule altamente proliferanti di alcune forme rare di leucemia ed ulteriori indagini fanno sperare che lo stesso bersaglio sia espresso da altre forme di neoplasia. I primi esperimenti in vivo sui topi hanno mostrato una risposta significativa, con circa il 40% degli animali trattati risultati liberi da malattia dopo 100 giorni, ha raccontato Tassone. Il finanziamento seed mira ora a meglio caratterizzare il nuovo epitopo e la sua espressione sia su cellule leucemiche che in altre neoplasie. “Il nostro approccio non dovrebbe esporre a problematiche di immunosoppressione, in quanto l’antigene non è espresso nei tessuti normali”, ha sottolineato il responsabile del progetto. Un vantaggio non da poco, che potrebbe mettere a disposizione, in caso di successo delle prossime fasi della ricerca, nuovi interventi mirati in campo oncologico con potenziale maggiore efficacia e minore tossicità rispetto a farmaci già in uso. Il progetto è prossimo alla sperimentazione su modelli avanzati finalizzata alle valutazioni di sicurezza; nel caso di esito positivo, la stima del professor Tassone è di due-tre anni per arrivare nell’uomo.

Uno spin-off per la lotta alle amiloidosi

Si pensa all’amiloidosi e le prime malattie che sorgono alla mente sono l’Alzheimer e il Parkinson, ma in realtà questa famiglia comprende almeno una trentina di diverse patologie, tutte caratterizzate da un errato ripiegamento di componenti proteiche, che si vanno così ad accumulare attorno agli organi sotto forma di aggregati formanti fibrille. Gli organi colpiti perdono così le loro funzioni e non è raro che si debba ricorrere anche a trapianti (es nel caso di fegato o rene), ha spiegato il professor Massimo Masserini, direttore del Centro di Nanomedicina dell’Università di Milano Bicocca e fondatore nel 2015, insieme a Francesca Re, della spin-off universitaria Amypopharma.

Massimo Masserini – Università Milano Bicocca (credits: BIOvelocITA)

Spin-off che ha ora ricevuto un finanziamento di circa 700 mila euro da parte di BIOvelocITA per proseguire nello viluppo dei liposomi funzionalizzati brevettati dall’Uniersità Bicocca (di cui Amypopharma ha licenza). L’obiettivo, ha spiegato Massimo Masserini, è colpire le aggregazioni di proteine amiloidi con le nanoparticelle liposomiali, disgregando gli aggregati già formati.

Le amiloidosi possono essere sia di tipo localizzato (tipicamente le malattie neurologiche) che sistemico (come alcuni tipi di mieloma, l’artrite reumatoide, ecc.) “La nanomedicine è un nuovo tipo di biotecnologia che fa uso di sistemi completamente sintetici, multi-funzionalizzabili e che possono svolgere più azioni contemporaneamente”, ha spiegato Masserini nel suo intervento. I sistemi allo studio nei laboratori dell’università milanese sono modulabili per variarne la funzionalità e hanno già raggiunto lo stadio di proof-of-concept nel corpo di un progetto europeo partito nel 2009 e che ha portato a dimostrare la capacità di migliorare le capacità cognitive su modelli murini di Alzheimer.
Questa nuova fase della vita dello spin-off dell’Università Bicocca dovrebbe puntare su altri tipi di amiloidosi, per i quali sia più facile arrivare a dimostrazione dei risultati rispetto ai modelli di malattia di Alzheimer. L’obiettivo è concludere la fase di ricerca pre-clinica sulle amiloidosi sistemiche nel giro di circa un anno, ha spiegato Masserini, per poi capire come avvicinarsi alla sperimentazione clinica. Tornando al punto iniziale di questo articolo, il problema preventivato dai ricercatori e da BIOvelocITA sarà il reperimento dei fondi necessari, per il quale sarà necessario un nuovo round di finanziamento presso gli investitori.

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