Il 2018 dell’Agenzia europea dei medicinali è stato, per il suo direttore esecutivo Guido Rasi, un anno pieno di sentimenti contrastanti, diviso tra il pressante impegno a farsi trovare pronti per il trasferimento nella nuova sede di Amsterdam a seguito della previsione della Brexit e i molti sacrifici (e gli impatti che ne potrebbero derivare) che l’intera struttura ha dovuto fronteggiare. Basti pensare che sono state ottantadue le risorse impegnate full-time su questo tipo di attività, che è stata gestita secondo le linee guida delineate dal business continuity plan. Piano che ha anche comportato il taglio delle attività non essenziali all’approvazione e mantenimento dei dossier dei prodotti.

Sebbene i tagli si sono focalizzati sul sospendere o posporre le attività che non hanno un impatto immediato sulla salute pubblica, non possiamo prevedere l’impatto di lungo termine sull’Agenzia, a meno di un impegno ad investire di nuovo in futuro le risorse necessarie“, è l’ammonimento che Rasi ha affidato all’introduzione al rapporto annuale sulle attività svolte da Ema nel 2018. Tra le azioni che più hanno risentito dei tagli proprio nel momento in cui stavano iniziando a dare i primi frutti vi sono, secondo il direttore generale di Ema, la pubblicazione dei dati degli studi clinici e l’aggiornamento della struttura informatica dell’Agenzia.

I nuovi medicinali umani approvati nel 2018

Sono stati 84 i prodotti che Ema a raccomandato per la concessione dell’autorizzazione all’immissione in commercio sul mercato Ue da parte della Commissione europea, la metà dei quali (42) caratterizzati da un principio attivo mai approvato prima nell’Ue. Tra i prodotti più significativi fuguranno le due terapie avanzate CAR-T Kymriah e Yescarta per il trattamento di alcuni tumori del sangue, che sono anche i primi prodotti ad essere stati raccomandati per l’approvazione all’interno dello schema Prime di accesso prioritario.

Tra i prodotti per le malattie rare, è stato approvato anche in Europa Luxturna, la terapia avanzata per la distrofia retinica ereditaria provocata da una mutazione del gene Rpe65. Sempre a questa categoria appartengono la terapia enzimatica sostitutiva di lungo termine Lamzede per il trattamento dell’alfa-mannosidosi lieve e moderata, il farmaco Mepsevii per la mucopolisaccaridosi di tipo VII e Namuscla, prodotto per il trattamento della miotonia in pazienti adulti affetti da disordini miotonici di tipo non distrofico.

Il settore dei farmaci pediatrici ha visto, tra gli altri, l’approvazione di Kigabeq per il trattamento degli spasmi infantili (sindrome di West) e l’epilessia parzialmente resistente. Ai bambini e ragazzi con problemi dello spettro autistico e che soffrono d’insonnia è dedicato Slenyto, mentre Amglidia è un farmaco pediatrico per la cura del diabete.

La procedura di accelerated assessment è stata utilizzata per quattro diversi prodotti (Hemlibra, Onpattro, Tegsedi e Takhzyro), mentre l’anti-tumorale Rubraca è stato approvato con procedura condizionale sulla base di dati parziali e dovrà obbligatoriamente proseguire con la raccolta di nuovi dati a supporto dei profili di efficacia e sicurezza nella fase post-approvazione. Sono stati cinque i prodotti che hanno ricevuto un’opinione negativa del Chmp, sulla base della mancanza di sufficienti evidenze di un positivo rapporto benefici-rischi.

Le attività di farmacovigilanza

Lo scorso anno ha visto l’aggiornamento delle informazioni sul prodotto per 414 medicinali approvati con procedura centrale, sulla base dei nuovi dati sulla loro sicurezza acquisiti nel corso dell’anno.

Il caso più rilevante di ritiro di prodotti dal mercato a causa di problemi con l’applicazione delle GMP da parte dei produttori cinesi e indiani dei principi attivi ha riguardato i principi attivi della classe dei sartani (candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan e valsartan) contenenti impurezze potenzialmente genotossiche di N-nitrosoammine. Un’azienda cinese, in particolare, è stata fatta oggetto di attività di supervisione rafforzata da parte dell’Agenzia regolatoria europea, con intensificazione delle ispezioni e formazione del personale sulle GMP (ne abbiamo parlato qui).

In un caso non è stata concessa la raccomandazione per l’autorizzazione all’immissione in commercio a causa di problemi con l’applicazione delle good clinical practices (GCP) riscontrati in fase d’ispezione.

Tra i motivi più rilevanti che hanno portato a ritiro dei prodotti dal mercato si segnalano l’occorenza di alcuni gravi casi di encefalite autoimmune per i prodotti a base di daclizumab (Zinbryta e Zenapax) destinati trattamento della sclerosi multipla e la sospensione di alcuni antibiotici della classe dei chinoloni e fluorochinoloni che presentano potenziali gravi effetti avversi, tra cui il raro rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta. Altre raccomandazioni hanno riguardato le donne gravide, che non devono esporsi  a medicinali contenuti valproato o retinoidi per evitare problemi anche gravi ai feti in formazione.

Le attività in campo veterinario

Sono dieci i nuovi medicinali veterinari raccomandati da Ema per l’approvazione, di cui quattro a base di nuovi principi attivi e tre vaccini. Due di questi ultimi trovano impiego per ridurre potenzialmente il ricorso al trattamento degli animali da reddito con antibiotici, nel solco della lotta all’antibiotico-resistenza. Più in particolare, Ubac è rivolto al trattamento dei segni clinici della mastite causata dal batterio Streptococcus uberis, alla base della diminuzione della produzione di latte. L’immunizzazione dei pulcini di un giorno contro la coccidiosi (una malattia intestinale parassitaria) è invece l’obiettivo di Evant.

Tre prodotti sono stati autorizzati per l’utilizzo nelle specie minori o per indicazioni rare nelle specie animali più diffuse: Arti-Cell Forte, in particolare, è il primo medicinale veterinario a base di cellule staminali ed è indicato nel trattamento della laminate nei cavalli associata a infiammazione non settica delle articolazioni. Ad esso si aggiungono Dany’s BienenWohl e Clevor, il primo indirizzato a trattare gli alveari infestati dal parassita Varroa mite, il secondo (delle gocce oculari) utile per indurre il vomito nei cani. Isemid, infine, è un nuovo medicinale per il trattamento dell’insufficienza cardiaca e dell’edema polmonare nei cani.

Le azioni a sostegno dell’innovazione

Il progetto Prime (Priority medicines) ha raccolto dal suo avvio un totale di 215 richieste di eleggibilità, che hanno trovato riscontro positivo solo nel 22% dei casi (48); il 42% dei prodotti che hanno tentato la via di questa procedura regolatoria accelerata sono terapie avanzate. Nel 2018, in particolare, sono state 14 le domande accolte, contro le 45 respinte, con una sola domanda al di fuori del campo di applicazione dello schema. L’area terapeutica più popolata si è confermata essere l’oncologia (15 domande respinte, una sola accettata); le piccole e medie imprese sono state le più rappresentate (40) tra le aziende che hanno cercato questo tipo di percorso regolatorio, rispetto alle 19 società di più grandi dimensioni. Il 2018 ha visto l’erogazione di 39 scientific advice e l’organizzazione di 16 kick-off meeting multidisciplinari.

Nel 2018 sono anche continuate le attività previste dal piano d’azione congiunto per migliorare il quadro regolatorio nel campo delle terapie avanzate, siglato nel 2017 da Ema e dalla DG Santé della Commissione europea. Piano che include una ventina di diverse linee d’azione che coprono l’intero arco di vita del prodotto, dall’early development alla produzione, dal processo regolatorio alle attività post-marketing. A ciò si aggiungono le azioni trasversali che impattano sullo sviluppo regolatorio di prodotti diversi, tra cui ad esempio l’identificazione di nuovi endpoint per gli studi clinici, il ricorso alle tecnologie digitali e la raccolta di dati clinici attraverso l’impiego dei registri di pazienti. Lo scorso anno è anche iniziata la pubblicazione dei rapporti Omar per tutti i prodotti che hanno ricevuto la designazione di farmaco orfano; sono stati finora pubblicati 28 rapporti , di cui 25 sulla concessione dell’Aic e tre inerenti variazioni. A questi si aggiungono otto rapporti di valutazione sul ritiro dei prodotti dalla status orfano.

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