I risultati del primo studio randomizzato di fase III che ha valutato l’aggiunta di un anticorpo monoclonale sperimentale anti-CD38 a pomalidomide e desametasone dimostrano come l’aggiunta di isatuximab abbia prolungato la sopravvivenza libera da progressione di 5 mesi rispetto al solo trattamento con pomalidomide e desametasone (11,53 vs. 6,47 mesi, p=0.001, HR 0,596). Inoltre, il tasso di risposta complessivo è stato significativamente maggiore con la terapia di combinazione con isatuximab rispetto a pomalidomide e desametasone (60% vs. 35%, p<0,0001).

La combinazione di isatuximab con pomalidomide e desametasone per il mieloma multiplo ha ridotto il rischio di progressione o mortalità
La combinazione di isatuximab con pomalidomide e desametasone per il mieloma multiplo ha ridotto il rischio di progressione o mortalità vs solo pomalidomide e desametasone

I risultati dello studio registrativo ICARIA-MM hanno dimostrato che l’aggiunta di isatuximab al trattamento con pomalidomide e desametasone (terapia di combinazione con isatuximab) ha determinato miglioramenti statisticamente significativi rispetto al solo trattamento con pomalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario.

La combinazione di isatuximab con pomalidomide e desametasone per il mieloma multiplo ha ridotto il rischio di progressione o mortalità, rispetto al solo trattamento con pomalidomide e desametasone.

Questi risultati sono stati presentati al Congresso 2019 dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago.

«Nonostante le molteplici terapie attualmente disponibili, permangono tuttora necessità cliniche non soddisfatte per i pazienti con mieloma multiplo, che continuano ad avere ricadute della malattia e a non rispondere alle terapie standard – commenta Michele Cavo, direttore dell’Istituto di Ematologia “Seràgnoli” Policlinico Universitario S. Orsola-Malpighi di Bologna e coordinatore dello studio ICARIA-MM in Italia. – I risultati dello studio ICARIA hanno messo in evidenza come ci siano ancora ampi margini per consentire a questi pazienti una prolungata e migliore aspettativa di vita».

Isatuximab è un anticorpo monoclonale sperimentale che si lega a uno specifico epitopo (o determinante antigenico, la parte di antigene che lega l’anticorpo specifico) del recettore della proteina CD38 espressa sulla superficie delle cellule plasmatiche.

«La combinazione di isatuximab con pomalidomide e desametasone ha mostrato una riduzione sorprendente del 40% del rischio di progressione o mortalità, rispetto al solo trattamento con pomalidomide e desametasone –afferma Paul Richardson, principale sperimentatore e responsabile del programma clinico, e direttore della ricerca clinica del Jerome Lipper Multiple Myeloma Center presso il Dana-Farber Cancer Institute. – Questo risultato è particolarmente rilevante in quanto lo studio ha incluso i pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario, una popolazione particolarmente difficile da trattare, che può essere considerata, a mio parere, esemplificativa dei pazienti che il medico incontra nella pratica quotidiana».

Lo studio ICARIA-MM su isatuximab con pomalidomide e desametasone per il mieloma multiplo

Lo studio ICARIA-MM è uno studio registrativo di fase III, randomizzato, in aperto, multicentrico che ha valutato isatuximab in combinazione con pomalidomide e desametasone rispetto al solo trattamento con pomalidomide e desametasone in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario. Ha coinvolto 307 pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario afferenti a 96 centri distribuiti in 24 Paesi.

Complessivamente, i pazienti erano stati trattati in precedenza con una mediana di altre tre linee di trattamento anti-mieloma, inclusi almeno due cicli consecutivi di lenalidomide e un inibitore del proteasoma somministrati da soli o in associazione.

Durante lo studio, isatuximab è stato somministrato mediante infusione endovenosa alla dose di 10 mg/kg una volta alla settimana per quattro settimane, poi a settimane alterne per cicli di 28 giorni in combinazione con dosi standard di pomalidomide e desametasone per tutta la durata del trattamento. I risultati preliminari di ICARIA-MM erano stati annunciati a febbraio 2019.

«Anche l’Italia ha partecipato attivamente allo studio clinico di fase III ICARIA-MM – continua Cavo. – Nel nostro Paese questa patologia riguarda oltre 30.000 persone, con circa 5.800-6.000 nuove diagnosi all’anno, per lo più in persone anziane che spesso non possono accedere al trapianto di cellule staminali. La terapia di combinazione con isatuximab rappresenta una nuova arma terapeutica, con il potenziale per trasformare questa neoplasia progressiva e potenzialmente fatale in una patologia cronica, riducendo le ricadute e prolungando la sopravvivenza libera da malattia».

Risultati dello studio su isatuximab con pomalidomide e desametasone per il mieloma multiplo

La terapia di combinazione con isatuximab ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia (HR 0,596, 95% CI 0,44-0,81, p=0,001), con una sopravvivenza libera da malattia mediana maggiore nel braccio trattato con la terapia di combinazione con isatuximab (11,53 mesi, 95% CI: da 8,936 a 13,897) rispetto al solo trattamento con pomalidomide e desametasone (6,47 mesi, 95% CI: da 4,468 a 8,279).

La terapia di combinazione con isatuximab ha inoltre dimostrato un tasso di risposta complessivo significativamente maggiore rispetto al solo trattamento con pomalidomide e desametasone (60% vs. 35%, p<0,0001). In ulteriori analisi, la terapia di combinazione con isatuximab rispetto al solo trattamento con pomalidomide e desametasone ha mostrato un beneficio simile in molteplici sottogruppi, inclusi pazienti di 75 anni o più, con insufficienza renale e pazienti refrattari a lenalidomide. Questi risultati si basano su una valutazione da parte di un comitato di revisione indipendente.

Anche i seguenti risultati sono a favore della terapia di combinazione con isatuximab, in quanto:

  • Isatuximab ha dimostrato una percentuale di “risposte parziali molto buone” (very good partial response – VGPR) significativamente più elevata rispetto al trattamento con pomalidomide e desametasone (31,8% vs. 8,5%, rispettivamente, p<0,0001) e una durata di risposta maggiore rispetto al solo trattamento con pomalidomide e desametasone (mediana: 13,27 mesi vs. 11,07 mesi, rispettivamente). Tra i pazienti che hanno risposto, la terapia di combinazione con isatuximab ha dimostrato un tempo mediano inferiore per ottenere la prima risposta rispetto al trattamento con pomalidomide e desametasone (35 giorni vs. 58 giorni, rispettivamente).
  • Il tempo al trattamento successivo è stato maggiore con la terapia di combinazione con isatuximab rispetto a pomalidomide e desametasone (mediana non raggiunta vs. 9,1 mesi, HR=0,538).
  • I dati disponibili al momento dell’analisi hanno mostrato la tendenza verso un beneficio in termini di sopravvivenza grazie alla terapia di combinazione con isatuximab. I dati definitivi sulla sopravvivenza verranno comunicati non appena disponibili.

Dati di sicurezza

Eventi avversi (EA) di grado ≥3 sono stati osservati nell’86,8% dei pazienti trattati con la terapia di combinazione con isatuximab vs. il 70,5% di quelli trattati con pomalidomide e desametasone. Inoltre, la terapia di combinazione con isatuximab rispetto a pomalidomide e desametasone ha mostrato che: rispettivamente il 7,2% contro il 12,8% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di EA; rispettivamente il 7,9% contro il 9,4% dei pazienti è deceduto a causa di un EA; sono state osservate infezioni di grado ≥3 nel 42,8% contro il 30,2% dei pazienti, rispettivamente; è stata osservata neutropenia di grado ≥3 nell’84,9% (febbrile 11,8%) contro il 70,1% (febbrile 2,0%) dei pazienti, rispettivamente. Reazioni nella sede di iniezione sono state registrate nel 38,2% (2,6% di grado 3-4) dei pazienti trattati con la terapia di combinazione con isatuximab.  

Isatuximab

Isatuximab è un anticorpo monoclonale (mAb) sperimentale che si lega a uno specifico epitopo (o determinante antigenico, la parte di antigene che lega l’anticorpo specifico) della proteina CD38. È specificatamente disegnato per innescare molteplici e distinti meccanismi d’azione che si ritiene promuovano la morte programmata delle cellule tumorali (apoptosi) e l’attività immunomodulatoria. La proteina CD38 è altamente e uniformemente espressa sulla superficie delle cellule del mieloma multiplo ed è un recettore-bersaglio delle terapie a base di anticorpi per il trattamento del mieloma multiplo e di altri tumori maligni. Il significato clinico di queste scoperte è in valutazione.

Isatuximab è sviluppato da Sanofi ed è attualmente in sperimentazione in molteplici studi clinici di fase III in combinazione con i trattamenti attualmente disponibili per il mieloma multiplo.

Nel secondo trimestre del 2019, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha accettato la esaminare la richiesta di immissione in commercio, mentre, negli Stati Uniti, Sanofi ha presentato una Biologics License Application alla Food and Drug Administration, entrambe per l’utilizzo di isatuximab in combinazione con pomalidomide e desametasone per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario.

Isatuximab è anche in sperimentazione nel trattamento di altre neoplasie ematologiche e tumori solidi. Isatuximab è una molecola in sperimentazione e, al momento, non è ancora stata autorizzata da nessuna agenzia regolatoria.

L’impatto del mieloma multiplo

Il mieloma multiplo è la seconda neoplasia ematologica per diffusione, con oltre 138.000 persone colpite in tutto il mondo. Il mieloma multiplo porta con sé un carico notevole per le persone che ne soffrono. È una forma di tumore ematologico che tende a recidivare nel tempo, è difficile da trattare e di fatto incurabile.

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