Amgen ha annunciato nuovi dati dello studio di fase I, tuttora in corso, che valuta AMG 510 in pazienti pretrattati con tumori solidi e con mutazione KRASG12C.
AMG 510 è una terapia orale sperimentale (la prima della sua categoria) che ha come target selettivo e irreversibile la proteina KRASG12C.
La FDA ha concesso ad AMG 510 la designazione di Fast Track per il NSCLC metastatico con mutazione KRASG12C nei pazienti già trattati in precedenza.
Il follow-up supplementare, effettuato in un gruppo più ampio di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC, non-small cell lung cancer), ha dimostrato un’attività antitumorale senza una tossicità dose-limitante, come già rilevato dai dati presentati in precedenza.
Questi ulteriori risultati saranno presentati durante una sessione della Conferenza mondiale IASLC 2019 sul carcinoma polmonare (WCLC, World Conference on Lung Cancer), tenuta dalla International Association for the Study of Lung Cancer.
«Questi nuovi dati, su un maggior numero di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule e trattati con AMG 510, rafforzano i risultati positivi presentati al congresso ASCO – afferma David M. Reese, MD, Vice Presidente Esecutivo di Ricerca e Sviluppo presso Amgen. – Siamo estremamente soddisfatti del potenziale di AMG 510 e continuiamo a lavorare rapidamente per il suo sviluppo sia in monoterapia, sia in associazione».
«C’è la necessità di trattamenti che siano mirati a specifiche mutazioni dei driver tumorali per cui, ancora oggi, non ci sono terapie approvate – dichiara Ramaswamy Govindan, MD, investigatore principale e professore presso la Washington University School of Medicine di St. Louis. – Questi dati continuano a dimostrare la promettente attività antitumorale di AMG 510 e sottolineano il suo potenziale per rispondere al bisogno dei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione KRASG12C e già pretrattati».
Lo studio clinico di fase I su AMG 510
Lo studio multicentrico di fase I in aperto (il primo condotto sull’uomo) ha arruolato pazienti con tumori solidi con mutazione KRASG12C.
I pazienti eleggibili erano stati pesantemente pretrattati con almeno due o più linee di trattamento precedenti, in funzione del tipo di tumore e dello stadio della malattia.
L’endpoint primario era la sicurezza e tollerabilità.
Gli endpoint secondari chiave includevano la farmacocinetica, il tasso di risposta obiettiva (valutato ogni sei settimane), la durata della risposta e la sopravvivenza libera da progressione.
I pazienti sono stati arruolati in quattro coorti di dosaggio:
- 180 mg,
- 360 mg,
- 720 mg,
- 960 mg.
AMG 510 veniva assunto per via orale una volta al giorno.
Dati dello studio su AMG 510
I primi dati dello studio di fase I su AMG 510 sono stati presentati al 55° Meeting annuale della American Society of Clinical Oncology (ASCO), svoltosi a giugno 2019. Il follow-up supplementare, condotto in un più ampio gruppo di pazienti e presentato al WCLC, include un sottogruppo di 34 pazienti con NSCLC, di cui 23 valutabili per efficacia.
Tredici pazienti valutabili hanno ricevuto la dose target di 960 mg una volta al giorno; di questi, 7 (il 54%) hanno ottenuto una risposta parziale in una o più valutazioni successive e 6 pazienti (il 46%) hanno raggiunto una stabilità di malattia, con un tasso di controllo del 100%.
Tra i 34 pazienti arruolati nello studio e affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), non sono state osservate tossicità dose-limitante e nessun evento avverso che ha portato alla sospensione del trattamento. 27 di questi pazienti rimangono in terapia. Dei 34 pazienti, solo 9 (26,5%) hanno riportato eventi avversi di grado 1 o 2 correlati al trattamento (TRAE). Tre pazienti hanno riportato eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 (anemia e diarrea). Non si sono riscontrati eventi avversi correlati al trattamento di grado 4 o superiore.
Mutazione KRAS e tumori
Oggetto di oltre trent’anni di ricerche, le proteine RAS costituiscono la famiglia di geni maggiormente soggetti a mutazioni nei tumori umani [Cox A, et al. Drugging the undruggable RAS: Mission possible? Nat Rev Drug Discov. 2014 Nov;13(11):828-51]. Nell’ambito di questa famiglia, la mutazione più diffusa è la KRAS, particolarmente comune nei tumori solidi [Fernandez-Medarde A, Santos E. RAS in cancer and developmental diseases. Genes Cancer. 2011 Mar;2(3):344-58].
Una specifica mutazione – nota come KRASG12C – rappresenta circa il 13% del carcinoma polmonare non a piccole cellule, il 3-5% dei tumori del colon-retto e l’1-2% di numerosi altri tumori solidi [Stephen AG, et al. Dragging RAS back in the ring. Cancer Cell. 2014 Mar 17;25(3):272-81].
Amgen sta esplorando il potenziale dell’inibizione di KRASG12C in un’ampia varietà di tipi di tumore.
