Amgen ha annunciato i nuovi dati dello studio di fase I, tuttora in corso, che valuta AMG 510 in pazienti con tumori solidi con mutazione KRASG12C. I dati includono la prima evidenza di attività antitumorale riportata in pazienti con carcinoma del colon-retto (CRC) e carcinoma dell’appendice, nonché risultati nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) presentati in precedenza.

AMG 510  tumori solidi con mutazione KRASG12C
Amgen presenta nuovi dati incoraggianti dello studio di fase I su AMG 510 in pazienti con tumori solidi con mutazione KRASG12C

AMG 510 continua a dimostrare un’attività antitumorale senza una tossicità dose-limitante.

Questi dati saranno presentati durante una discussione poster al Congresso 2019 della European Society for Medical Oncology (ESMO).

«La proteina KRAS è l’oncogene più frequentemente soggetto a mutazioni nei tumori umani. Sebbene KRASG12C sia stato un obiettivo estremamente importante per quasi 40 anni, ora possiamo segnalare risposte in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, carcimona del colon-retto e dell’appendice – spiega David M. Reese, M.D., vicepresidente esecutivo di Ricerca e Sviluppo di Amgen. – Siamo incoraggiati da questi primi risultati, in particolare dal momento che questi pazienti hanno subito una progressione dopo aver ricevuto una mediana di quattro precedenti terapie e in alcuni casi fino a 10. I dati suggeriscono che ci sono differenze molecolari rilevanti tra i tipi di tumore.  Stiamo avviando studi di combinazione per esplorare ulteriormente il potenziale di AMG 510 nei tumori polmonari e del colon-retto».

«La prognosi per i pazienti con carcinoma del colon-retto in fase avanzata rimane infausta – afferma Marwan G. Fakih, MD, investigatore dello studio clinico e condirettore del Gastrointestinal Cancer Program presso il centro City of Hope di Duarte, California. – Si tratta di pazienti con carcinoma del colon-retto pesantemente pretrattati, con una sopravvivenza libera da progressione mediana di poco più di due mesi; osservare quindi pazienti ancora in trattamento alla dose target dopo più di tre mesi è molto incoraggiante».

Lo studio di fase I su AMG 510

Lo studio multicentrico di fase I in aperto, il primo condotto sull’uomo, ha arruolato 76 pazienti con tumori solidi con mutazione KRASG12C. I pazienti eleggibili erano stati pretrattati con almeno due o più linee di trattamento precedenti, in funzione del tipo di tumore e dello stadio della malattia.

L’endpoint primario è la sicurezza e tollerabilità.

Gli endpoints secondari chiave includono la farmacocinetica, il tasso di risposta obiettiva (valutato ogni sei settimane), la durata della risposta e la sopravvivenza libera da progressione.

I pazienti sono stati arruolati in quattro coorti di dosaggio: 180 mg, 360 mg, 720 mg e 960 mg. AMG 510 veniva assunto per via orale una volta al giorno.

Nella valutazione della risposta, una “risposta parziale” è stata definita dai Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versione 1.1 come una riduzione di almeno il 30% nella somma dei diametri delle lesioni target. È stata definita stabile una malattia che non presenta una contrazione del tumore sufficiente a qualificarsi come risposta parziale o un aumento sufficiente a qualificarsi come malattia progressiva.

Dei 76 pazienti arruolati nei gruppi di trattamento, 52 continuano la terapia. La maggior parte degli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) sono stati di grado 1 e 2. Solo due TRAE sono stati di grado 3 (diarrea e anemia). Non si sono verificati TRAE di grado 4 o superiore.

Dati dello studio di fase I su AMG 510 presentati all’ESMO 2019

I dati presentati all’ESMO includono quelli relativi a un sottogruppo di 55 pazienti valutabili al cut-off dei dati di luglio 2019, inclusi pazienti con CRC, cancro dell’appendice e i pazienti con NSCLC dello studio di fase I.

Dei 55 pazienti, 29 avevano CRC.

Dodici pazienti con CRC hanno ricevuto la dose target di 960 mg una volta al giorno e 10 rimangono in trattamento.

Un paziente in questa coorte di dosaggio ha avuto una risposta parziale e 10 hanno avuto una malattia stabile con un tasso di controllo della malattia del 92%.

Tredici dei pazienti valutabili con NSCLC hanno ricevuto 960 mg; di questi, 7 (il 54%) hanno ottenuto una risposta parziale in una o più valutazioni successive, e 6 (il 46%) hanno raggiunto una stabilità di malattia, con un tasso di controllo del 100%.

I dati tra le coorti di dosaggio hanno anche dimostrato risposte tumorali in due pazienti valutabili con carcinoma dell’appendice, un paziente con risposta parziale e uno con malattia stabile.

AMG 510, farmaco orfano ad alto potenziale  

La molecola sperimentale AMG510 è il primo inibitore della proteina KRASG12C che raggiunge la fase dello sviluppo clinico ed FDA le ha assegnato lo status di orphan drug per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule e dei tumori del colon-retto positivi a KRASG12C.

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