Amgen ha annunciato la pubblicazione sulla rivista Nature di un articolo che descrive la scoperta di AMG 510, una piccola molecola in grado di inibire KRASG12C, in sperimentazione per il trattamento di diversi tumori solidi con mutazione KRASG12C. AMG 510 è il primo inibitore sperimentale di KRASG12C a raggiungere la fase clinica; è infatti attualmente in corso l’arruolamento in uno studio potenzialmente registrativo di fase II.

AMG 510 per i tumori solidi con mutazione KRAS
AMG 510 ha indotto nei topi una regressione del tumore con mutazione KRASG12C

L’articolo è intitolato The Clinical KRASG12C Inhibitor AMG 510 Drives Anti-Tumor Immunity (“L’inibitore clinico di KRASG12C AMG 510 guida l’immunità antitumorale”), e descrive le intuizioni che hanno portato alla scoperta di AMG 510, le evidenze precliniche dell’attività di AMG 510, la sua potenziale capacità di indurre l’apoptosi delle cellule tumorali sia in monoterapia sia in combinazione con altre terapie, e il suo impatto sul sistema immunitario, che può rendere le cellule tumorali particolarmente sensibili all’immunoterapia. Il testo presenta anche le prime evidenze dell’attività clinica di AMG 510.

«In Amgen siamo lieti di annunciare che il nostro team di scienziati è stato il primo a scoprire una tasca molecolare sulla superficie della proteina e ad identificare finalmente un potenziale farmaco contro questa importante proteina oncogenica – afferma David M. Reese, vice presidente esecutivo di Ricerca e Sviluppo presso Amgen. – Queste intuizioni scientifiche, unite a innovative tecniche di ingegneria molecolare, hanno aperto la strada a AMG 510: prima molecola della sua classe a raggiungere la fase clinica, dove ha dimostrato le prime evidenze di attività clinica».

KRAS, individuato oltre 30 anni fa come proto-oncogene, è uno degli oncogeni più frequentemente caratterizzati da mutazione nei carcinomi umani.

I ricercatori di Amgen hanno identificato per la prima volta la  tasca molecolare formata dall’istidina in posizione 95 (H95) su una proteina inattiva KRASG12C. Dopo un ampio screening molecolare, AMG 510 è risultata essere il miglior candidato sperimentale rispetto alla serie di molecole leganti la tasca molecolare H95 valutate.

AMG 510 è progettato per legarsi irreversibilmente alla proteina KRASG12C e per bloccarla permanentemente in uno stato inattivo, con una conseguente inibizione della crescita delle cellule cancerogene nei tumori causati da KRASG12C. Nelle fasi precliniche, AMG 510 ha mostrato una potenza e una selettività vantaggiose e ha indotto nei topi una regressione del tumore con mutazione KRASG12C.

«C’è un reale bisogno insoddisfatto di terapie tumorali selettive che riducano al minimo l’impatto negativo sulle cellule sane, e molti pazienti con diagnosi di tumori solidi con mutazione KRAS hanno tipicamente una prognosi infausta, con un limitato numero di opzioni terapeutiche mirate – dichiara David S. Hong, MD, uno degli autori dell’articolo, ricercatore dello studio clinico su AMG 510 e vicepresidente del Department of Investigational Cancer Therapeutics, Divisione di Medicina Oncologica, presso l’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas a Houston. – Questa pubblicazione dimostra come, nella fase preclinica, la molecola sperimentale AMG 510 possieda un’elevata selettività poiché si lega solo a KRASG12C su oltre 6000 proteine ​​ e apparentemente non vi è evidenza  di tossicità dose-limitante, e si presuppone abbia un buon profilo di sicurezza e tollerabilità».

La FDA ha concesso ad AMG 510 lo status di farmaco orfano per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico pretrattato e, per il carcinoma del colon-retto con mutazione KRASG12C, nonché la designazione di Fast Track per il NSCLC metastatico pretrattato con mutazione KRASG12C. Ulteriori dati dello studio clinico di fase I – che sta tuttora valutando AMG 510 – sono stati recentemente presentati alla Conferenza Mondiale 2019 sul Cancro del Polmone, organizzata dall’International Association for the Study of Lung Cancer, e al Congresso 2019 della European Society for Medical Oncology (ESMO), che si sono tenute a Barcellona. 

La proteina KRAS

Oggetto di oltre trent’anni di ricerche, le proteine RAS costituiscono la famiglia di geni maggiormente soggetti a mutazioni nei tumori umani.2,3 Nell’ambito di questa famiglia, la mutazione più diffusa è la KRAS, particolarmente comune nei tumori solidi.3

Una specifica mutazione, nota come KRASG12C, rappresenta circa il 13% delle mutazioni nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, il 3-5% nei tumori del colon-retto e l’1-2% di numerosi altri tumori solidi.4 Ogni anno negli Stati Uniti circa 30.000 pazienti ricevono una diagnosi di tumore con mutazione KRASG12C, mentre in Italia circa il 13% dei pazienti con NSCLC (che rappresentano il 85-90% sul totale delle diagnosi di tumore polmonare) presenta la mutazione KRAS G12C.

Amgen sta esplorando il potenziale dell’inibizione di KRASG12C in un’ampia varietà di tipi di tumore.

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