Alla fine di agosto 2020 FDA ha chiesto a USP di includere un test nella sezione di identificazione delle monografie Alcohol (etanolo) e Dehydrated Alcohol (etanolo assoluto), con lo stesso limite. Ciò introduce l’obbligo per i siti di produzione di sostanze farmaceutiche e prodotti farmaceutici di eseguire il test di identità al ricevimento.

L’alcool metilico o metanolo viene ampiamente utilizzato in ambito industriale: nell’industria di vernici come solvente e diluente, nell’industria farmaceutica e nell’industria chimica nei processi di sintesi. È inoltre presente, come sostanza non desiderata, in distillati alcolici. L’intossicazione da metanolo determina acidosi, danni oculari e neurologici. L’intossicazione acuta non trattata può risultare mortale. La FDA statunitense ha osservato un recente aumento della contaminazione/adulterazione di alcol e alcol anidro (etanolo e etanolo assoluto) con metanolo, che ha provocato problemi di salute e sicurezza dei pazienti. Recentemente sono state emesse due Warning Letter indirizzate a Eskbiochem e Soluciones Cosmeticas e più di 150 prodotti fabbricati da più aziende sono stati messi in allerta per l’importazione – con la FDA che raccomanda il richiamo basato su alti livelli di metanolo contenuto nei disinfettanti per le mani a base di alcol.

Sebbene la contaminazione da metanolo in alcol e alcol anidro sia già monitorata tramite test effettuato dal fornitore (con un limite di impurità specifico), FDA ha chiesto a USP di includere anche il test nella sezione identificazione delle monografie inerenti alcol e alcol anidro (mantenendo lo stesso limite). Questo comporta per i siti di produzione farmaceutica, alla recezione, di procedere alla cogente identificazione del metanolo. I livelli di metanolo sono attualmente controllati dal fornitore con test al rilascio dei lotti con un limite di impurità specificato nelle monografie delle farmacopee armonizzate USP / EP / JP per alcol e alcol anidro. La FDA statunitense ha chiesto all’USP di aggiungere un test del limite di identificazione per il metanolo alle monografie per alcol e alcol anidro, senza alcuna modifica del limite per il metanolo. Perciò le normative cGMP statunitensi richiedono che i produttori di prodotti farmaceutici per il mercato statunitense eseguano test di identità per ogni componente insieme ad eventuali altri test di identità specifici (21 CFR 211.84 (d) (I). Qualsiasi deviazione dai requisiti richiesti dal test di identità rendono il farmaco adulterato ai sensi del Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. L’aggiunta di questo test di identità alle monografie per alcol e alcol anidro ha un impatto su tutti siti di produzione che riforniscono gli Stati Uniti, nonché quei mercati i cui regolatori richiedono la conformità a USP.

Applicabilità e valutazione d’impatto

Laddove i siti utilizzino alcol e/o alcol anidro solo per usi non di produzione (ad es. Laboratorio), il test di identità aggiuntivo non è richiesto, in quanto non è un potenziale componente di un prodotto farmaceutico. Se il sito utilizza anche alcol e/o alcol anidro nella produzione, deve emettere un codice articolo separato per garantire che non vi sia possibilità di introduzione di contenitori ricevuti per uso di laboratorio nell’ambiente di produzione. La necessità è quella di esaminare le risposte dei siti interessati allorché questa modifica è stata proposta per la prima volta: un certo numero di siti ha indicato che stanno eseguendo test a campione aggregato (pool) relativamente alle Materie Prime alcol e alcol anidro (Etanolo e Etanolo Anidro). Poiché possono esserci diversi livelli di contaminazione da metanolo per contenitore (anche all’interno dello stesso lotto), l’analisi del pool non è appropriata una volta che le modifiche alla monografia siano entrate in vigore (le monografie sono state emesse il 20 agosto 2020). In risposta a una chiamata delle parti interessate su questo argomento, Francis Godwin, direttore dell’OMQ (Office of Manufacturing Quality) della US FDA, ha affermato che l’aspettativa di FDA è che ogni contenitore ricevuto venga testato dal produttore della sostanza/prodotto farmaceutico. I siti potrebbero ridurre l’impatto gestionale, analitico ed economico tramite il dipartimento della Supply Chain per richiedere ai fornitori di inviare contenitori di dimensioni maggiori di alcol e alcol anidro, per ridurre al minimo il numero di test da eseguire.

Richieste (la tempistica avrebbe dovuto essere il 1 ° settembre 2020)

  • Valutare se il sito rientra/non rientra nell’ambito di quanto richiesto da FDA, ad esempio il sito produce prodotti che utilizzano alcol e/o alcol anidro nel processo di produzione per gli Stati Uniti o mercati che richiedono la conformità all’USP, ovvero:

prodotti che utilizzano alcol e/o alcol anidro nel processo di produzione
– direttamente nella formulazione del prodotto;
– Per la pulizia delle superfici di contatto del prodotto delle apparecchiature di produzione.

  • Confermare che i piani di campionamento del sito per la ricezione di alcol e alcol anidro prevedano il campionamento di ogni contenitore ricevuto. Se il piano di campionamento non richiede il campionamento di ogni contenitore ricevuto, aggiornare il piano di campionamento per eliminare l’uso di campioni raggruppati e deve essere richiesto il test di ogni singolo contenitore.
  • Preparare i laboratori per iniziare a utilizzare il nuovo metodo elencato nei bollettini di revisione per alcol e alcol anidro.
  • Identificare i lotti di alcol e alcol anidro già ricevuti, che verranno utilizzati dopo il 1 ° settembre 2020.
  • Eseguire un test di identità aggiuntivo su ciascun contenitore prima della produzione per assicurarsi che la monografia USP aggiornata sia soddisfatta.

A causa dell’urgente preoccupazione rivolta alla protezione della sicurezza dei pazienti e consumatori finali, FDA e USP stanno implementando questo cambiamento molto rapidamente (dalla proposta al testo ufficiale in 30 giorni). Se i siti non possono completare le azioni precedentemente citate entro i tempi richiesti, deve essere valutato il potenziale impatto sulla continuità della fornitura al mercato statunitense e aprire un eventuale piano di Compliance.

Conclusioni

Vi possono essere due soluzioni applicabili e ragionevoli per ridurre l’impatto sia gestionale che analitico:

  1. Ricevere lotti con fusti di capacità maggiore (passare da 25 L a 100 L o 20.000 L quando possibile) anche se questo può comportare problemi di gestione e movimentazione in magazzino e in produzione, da parte dei Siti Farmaceutici impattati: laddove possibile, l’acquisto e lo stoccaggio di etanolo in cisterne/cisternette con una linea di erogazione dedicata potrebbe essere una soluzione ideale.
  2. Stimare il consumo per il mercato statunitense e acquistare un lotto dedicato a produzioni statunitensi con codice diverso e su cui applicare questo nuovo protocollo di test. Il problema risiedeva proprio nella scadenza del 1° settembre 2020 che avrebbe sicuramente potuto rallentare le produzioni destinate al mercato statunitense che prevedono l’uso di alcol.

Si ribadisce in aggiunta che si tratta di un effetto collaterale della pandemia “COVID-19”: si è utilizzato e tuttora si utilizza molto più alcol per la disinfezione e la produzione di detersivi/igienizzanti per le mani e questo ha probabilmente portato sia ad un aumento dei prezzi che alla difficoltà di reperimento. Di conseguenza anche la qualità dei prodotti che prevedono di utilizzare alcol nel ciclo di produzione ne è stata direttamente, o indirettamente, impattata. Il problema ha creato allerta, raccolta da FDA e la mitigazione è stato elevare il Controllo di Qualità che si è tradotto nell’introdurre maggiori controlli, come richiesto da FDA e USP, al fine di garantire la salvaguardia del paziente/consumatore finale.

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