Sostenere l’innovazione, sviluppare terapie avanzate a base di materiale biologici, come cellule o tessuti anche ingegnerizzati, o di acidi nucleici, consentirne l’accesso equo e sostenibile sull’intero territorio colmando le discrepanze regionali, accelerarne il processo di trasferimento al letto del paziente, implementare il numero di centri di eccellenza (almeno uno per Regione) in grado di erogare le terapie avanzate, favorire il dialogo costante fra pazienti, clinici e istituzioni. Sono questi alcuni punti chiave e le sfide del futuro per il trattamento di pazienti affetti da malattie rare, emersi in occasione dell’incontro “Terapie avanzate in Italia: l’oggi e il domani”, organizzato dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS) e Assobiotec-Federchimica.

Dalla rivoluzione all’evoluzione

È bastato un solo anno per segnare il passaggio dall’impegno verso la creazione di terapie avanzate (ATMP), quale frontiera nel trattamento di malattie rare, alla messa a frutto di alcune importanti applicazioni. Con risultati di successo, sebbene ancora preliminari. In un solo anno dalla decina di terapie disponibili in Italia, si è ricevuta l’approvazione da EMA di 4 nuove ATMP: oggi sono 14 quelle in commercio in Europa, approvate per 17 indicazioni; 7 hanno ricevuto la rimborsabilità da AIFA, 6 sono in corso di valutazione. Nuove sperimentazioni sono in corso per una ventina di patologie di area oncologica e ematologica. Il numero di ATM è destinato a crescere: i dati di Alliance Regenerative Medicines riferiscono di circa 2.600 trials in corso nel mondo, di cui più di 240 in fase 3 (158 portati avanti dall’industria bio-farmaceutica, 85 da accademia, governi o altre istituzioni). L’attesa per i prossimi 10 anni è l’introduzione nella pratica clinica di molte nuove terapie, destinate a patologie sempre di nicchia, ma sicuramente meno rare.

L’esperienza dell’Istituto San Raffaele – Telethon in terapia genica

«Il nostro istituto  – spiega Alessandro Aiuti, vicedirettore dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica SR-Tiget nonchè primario dell’Unità Operativa di Immunoematologia Pediatrica all’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano – ha portato al letto del paziente 5 terapie geniche per malattie rare, fino alla registrazione di una terapia genica per la leucodistrofia metacromatica (MLD) e per l’Ada-Scid». Nello specifico per l’Ada-Scid, malattia ultra rara che colpisce il sistema immunitario, carente di leucociti esponendo i bambini (1-2 casi in Italia ogni anno fra i nuovi nati) a infezioni e elevata mortalità, è stata approvata una terapia genica per bambini che non hanno un donatore famigliare Hla identico. Applicata in 18 piccoli pazienti, la terapia che consiste nella correzione della cellula staminale ematopoietica e cellule figlie per ripristinare il normale funzionamento del sistema immunitario, ha fatto registrare il 100% della sopravvivenza, in più dell’80% libera da altri interventi (terapia enzimatica o trapianto allogenico).

Ad oggi sono stati trattati nel mondo 42 bambini, attualmente tutti vivi, con lo sviluppo quale effetto avverso di un 1 caso di leucemia, senza tuttavia dover modificare il profilo di sicurezza. Mentre la terapia per MLD somministrata a bambini pre-sintomatici e nella popolazione early juvenile, presintomatica e sintomatica in fase iniziale di malattia (i dati dello studio saranno pubblicati a breve su Lancet), ha fatto osservare benefici in termine di capacità motorie e impatto cognitivo. In ultimo, evidenze di efficacia con terapia genica si registrano nella sindrome di Hurler, malattia lisosomiale di accumulo, con miglioramento dei risultati rispetto alle attuali terapia enzimatica e/o trapianto allogenico, grazie alla produzione costante dell’enzima mancante in quantità da 10 a 50 volte superiore rispetto al normale, rapida clearance delle sostanze tossiche in sangue e urine, garantendo la crescita nomale, lo sviluppo delle capacità motorie e stabilità cognitiva a due 2 anni di follow-up. Ottimi risultati sono stati ottenuti anche nella SMA (Atrofia Muscolare Spinale) con la singola infusione di un vettore adenoassociato che codifica il gene terapeutico SMN, modificando la storia naturale della malattia. Altre sperimentazioni sono in corso presso l’istituto milanese.

L’esperienza del Bambino Gesù di Roma

Due studi accademici impiegano le CAR-T nel trattamento di leucemie linfoblastiche acute (LLA): il primo, attivato alla fine del 2017, per il trattamento di pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni con LLA a differenziazione B cellulare in seconda ricaduta di malattia, o malattia refrattaria o in prima ricaduta post trapianto e almeno 5% di blasti identificabili all’aspirato midollare, a completamento dell’arruolamento ha dimostrato nei pazienti trattati circa l’80% di risposte completa e negatività di malattia molecolare, e sopravvivenze globali libere da malattia promettenti. Per superare i imiti di questo approccio associati all’attesa di 4-6 settimane per la produzione del prodotto, è stato sviluppato un secondo trial, attivato a marzo 2021, ora in fase I di sperimentazione, in cui  lo sviluppo del prodotto è automatizzato a partire da una aferesi da paziente, interamente a fresco, senza passaggio di crioconservazione prima della produzione e un arricchimento della popolazione iniziale in CD4 e CD8, permettendo di eliminare la componente di contaminazione blastica e l’eventuale sviluppo, raro, di  trasduzione dei blasti contaminanti con il gene del CAR-T e l’innesco di un meccanismo di resistenza alle stesse CAR-T.

Metodica che consente, inoltre, di ridurre sensibilmente il tempo fra la selezione dei pazienti con stadio avanzato di malattia o condizioni ad alto rischio di non responsività o recidiva, la preparazione alla somministrazione della terapia a all’infusione del prodotto. I primi pazienti trattati hanno registrano una risposta completa a livello midollare, ad eccezione di un solo caso. «Tra gli sviluppi futuri- dichiara la dottoressa Francesca Del Bufalo, del Dipartimento di Oncoematologia della struttura romana – ci sono l’applicazione delle CAR-T per nuove indicazioni terapeutiche tra cui tumori cerebrali, linfomi CD30+, la creazione di piattaforme allogeniche, CAR-NK o nuovi safety switch per il superamento degli attuali limiti della CART e approcci di gene editing per il trattamento di emoglobinopatie».

Le criticità

Le ATMP sono state quasi sempre sviluppate, dalla fase preclinica fino agli studi di fase I e II, in ambiti accademici, ospedalieri e di ricerca che ne ritardano l’arrivo al letto del paziente. ‘Ostacolo’ che può essere superato dall’alleanza tra enti di ricerca, imprese innovative ed enti regolatori. «La nostra proposta – conclude Luigi Boano, Vice Presidente dell’Associazione industriale di rafforzare la collaborazione tra ISS, Ministero della Salute, AIFA, Regioni, attraverso l’istituzione di un tavolo di confronto permanete finalizzato a risolvere i nodi lungo le diverse fasi di sviluppo di queste terapie. Il progresso della scienza è inarrestabile e tutti gli attori del Sistema Salute devono collaborare per garantire ai pazienti il massimo beneficio». Come ben dichiarato nel nuovo position paper Cell&Gene prestato dall’Associazione.

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