Ci sono anche i ricercatori italiani dell’Università Ca’ Foscari di Venezia e dell’Università di Padova, insieme a quelli dell’Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), tra gli autori di una ricerca volta alla messa a punto di un nuovo metodo di sintesi di composti macrociclici basato sull’utilizzo delle onde acustiche. I risultati ottenuti sono stati pubblicati su Nature Communications.
L’impiego delle onde acustiche ha permesso di sintetizzare in parallelo molteplici composti chimici diversi in minuscole gocce di reazione. Il metodo si propone di superare i limiti delle classiche sintesi combinatoriali, alla base degli approcci moderni al drug discovery, rendendo disponibile una metodica rapida e sostenibile per la produzione contemporanea di migliaia di composti macrociclici. Si tratta di una classe di molecole emergenti in grado di colpire in modo mirato proteine bersaglio specifiche di alcune malattie, tra cui i tumori. La struttura chimica dei composti macrociclici mima quella di alcune molecole presenti in natura, quali l’agente immunosoppressivo ciclosporina, l’antibiotico vancomicina e l’antitumorale dactinomicina.
Il nuovo metodo di sintesi ha permesso di ottenere grandi collezioni di composti in volumi estremamente piccoli mescolando in modo rapido i reagenti, generando una raccolta di più di decine di miglia di diversi composti in appena mezza giornata. Un netto vantaggio rispetto alle classiche tecniche basate sull’uso di piastre con centinaia di micropozzetti ciascuna, in cui ogni pozzetto contiene un composto chimico da analizzare. L’analisi delle migliaia di piastre da studiare così ottenute richiede molti giorni, costi ingenti e consumi elevati di sostanze chimiche, e spesso non porta all’individuazione di molecole promettenti.
“Il nostro contributo è stato fondamentale per comprendere la modalità di legame di questi nuovi composti macrociclici al bersaglio proteico ed ha contributo alla validazione dell’approccio di screening di grandi librerie macrocicliche funzionalizzate con gruppi molto diversificati”, ha spiegato Alessandro Angelini, docente del Dipartimento di Scienze Molecolari e Nanosistemi dell’Università Ca’ Foscari Venezia e membro dell’European Centre for Living Technology (ECLT).
Tra le caratteristiche più interessanti dei composti macrociclici vi è il basso peso molecolare, proprietà che permette loro di oltrepassare la membrana cellulare e raggiungere bersagli interni alla cellula. La loro struttura compatta e rigida favorisce, inoltre, un’elevata affinità di legame con la proteina bersaglio consentendo quindi l’utilizzo di una quantità inferiore di molecola per ottenere l’effetto desiderato.
“La risoluzione della struttura tridimensionale ai raggi X di un inibitore legato ad una proteina bersaglio modello ha rivelato che entrambe le componenti, i gruppi chimici introdotti ma anche lo scheletro del macrociclo stesso, contribuiscono in modo fondamentale al legame”, ha aggiunto Laura Cendron, docente presso il Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova.
Christian Heinis, dell’Istituto di Scienze Chimiche e Ingegneria dell’Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, ha sottolineato come le piccole dimensioni e la limitata superficie polare dei composti macrociclici concepiti con questo approccio innovativo e l’elevata probabilità di attraversare le membrane cellulari che ne consegue faccia sì che essi possano essere utilizzati per sviluppare farmaci per bersagli che si trovano all’interno della cellula o anche farmaci che vengono assunti per via orale.
