La possibilità di modulare il livello di attivazione di un gene senza intervenire sulla sua sequenza è un ambito di ricerca che ha riscosso grande attenzione negli ultimi anni, e che va oltre il semplice editing genetico (che comporta la modifica mirata della sequenza di Dna target).
Le potenzialità del cosiddetto “editing epigenetico” sono state indagate dai ricercatori del laboratorio di Regolazione epigenetica e modificazione mirata del genoma all’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) di Milano guidati da Angelo Lombardo. I primi risultati in vivo sull’efficacia a lungo termine della tecnica di silenziamento epigenetico nello spegnimento di un gene in vivo, in un organismo modello, sono stati recentemente pubblicati su Nature.
Il gene che regola il livelli di colesterolo
Il gene al centro della ricerca del SR-Tiget è PCSK9. Coinvolto nella regolazione dei livelli di colesterolo nel sangue, alcune sue varianti mutate sono alla base dello sviluppo di ipercolesterolemia familiare, una condizione genetica rara caratterizzata da un rischio elevato di contrarre gravi malattie cardio e cerebro-vascolari, come infarto e ictus, anche in giovane età. “In alcuni pazienti con la malattia, il gene è più attivo del normale e questo comporta una minor efficacia delle cellule del fegato nel ‘catturare’ il cosiddetto colesterolo ‘cattivo’, LDL. La conseguenza è un innalzamento dei livelli di colesterolo nel sangue, a sua volta responsabile dell’aumento di rischio cardio-vascolare”, spiega Lombardo.
Il silenziamento epigenetico
La nuova tecnica del silenziamento epigenetico messa a punto al SR-Tiget si propone di andare oltre le possibilità offerte da alcune terpine innovative mirate a inattivare il gene PCSK9 in pazienti con ipercolesterolemia familiare, tra cui una piattaforma di editing genetico che agisce sulla sequenza di Dna.
L’epigenetica vede all’opera un insieme di meccanismi in grado di regolare lo stato di espressione dei geni senza intervenire sulla sequenza di Dna. L’aggiunta o l’eliminazione di particolari gruppi chimici alla molecola di Dna, ad esempio, può rendere quest’ultima più o meno accessibile al macchinario cellulare che dà il via al processo responsabile della sintesi di proteine.
Il silenziamento epigenetico punta a spegnere l’espressione del gene bersaglio intervenendo proprio su questi meccanismi. “È una sorta di interruttore molecolare che impedisce la conversione dell’informazione contenuta nel gene bersaglio nella proteina corrispondente” sottolinea Lombardo.
I risultati ottenuti e le potenzialità per il futuro
Le molecole sviluppate dai ricercatori milanesi, chiamate in gergo “editori”, sono programmate per riconoscere e spegnere il gene PCSK9 tramite aggiunta di particolari gruppi chimici alla sua sequenza. Gli editori sono stati quindi incapsulati in nanoparticelle lipidiche, analoghe a quelle utilizzate per i vaccini a mRNA, che sono state infine somministrate in modelli murini.
“Abbiamo effettivamente confermato che nei modelli sperimentali trattati PCSK9 viene spento in modo stabile e a lungo termine” ha sottolineato Martino Alfredo Cappelluti, primo autore dello studio.
“Rispetto ad altri trattamenti pur innovativi diretti contro PCSK9 – aggiunge Lombardo -, questo approccio potrebbe avere numerosi vantaggi, trattandosi di una terapia da effettuare una sola volta nella vita, che non modifica la sequenza del Dna (con tutti i rischi che questo potrebbe comportare) e con effetti potenzialmente reversibili”.
Oltre al possibile sviluppo di nuovi farmaci per l’ipercolesterolemia, sia familiare che acquisita, basati su silenziamento epigenetico, le potenzialità del metodo messo a punto dai ricercatori del SR-Tiget potrebbero in futuro venire testate anche rispetto ad altre malattie, come ad esempio l’epatite B o malattie del sistema nervoso centrale.
L’interesse nello sviluppo della nuova piattaforma di silenziamento epigenetico è testimoniato anche dalla fondazione, già nel 2019, della start-up EpsilenBio da parte di Fondazione Telethon e Ospedale San Raffaele, insieme agli ideatori scientifici del progetto. Finanziata da Sofinnova-Telethon, la piattaforma è stata acquisita nel 2021 dall’americana Chroma Medicine Inc. di Boston, di cui Angelo Lombardo è co-fondatore.
